Interactions Between Imipramine and Morphine on Motility in Rats: Possible Relation to Antidepressant Effects?

Abstract

The aim of the present study was to evaluate whether morphine and the more modern antidepressant drug imipramine have common effects on behavior after both acute and chronic administration, and, in particular, to establish whether they act synergistically. In rats, morphine (15 mg/kg i. p.) produced a pronounced hypokinesia, followed by locomotor activation and stereotyped behavior. After repeated administration (eight times), tolerance to the hypokinesia developed, whereas locomotor activation and stereotypies occurred earlier and were more pronounced. Subacute pretreatment with imipramine (twice daily 10 mg/kg i. p. for eight days) enhanced and prolonged hypokinesia and delayed the manifestation of stereotypies and locomotor activation. In contrast, chronic treatment with imipramine (for 29 days) no longer inhibited morphine-induced stereotypies and locomotor activation, but seemed to enhance them when they were tested in rats repeatedly treated with morphine. When the same rats were tested with morphine (15 mg/kg) seven days after withdrawal of morphine and imipramine, morphine produced increased stereotypies and a slight enhancement of locomotion. The experimental conditions used excluded the possibility that conditioning phenomena might explain the enhancement of (probably dopamine-mediated) behavior. Furthermore, the results demonstrated that 1) acute administration of morphine and subacute administration of imipramine may act in a synergistic way, and 2) repeated administration of morphine and chronic treatment with imipramine also act synergistically, although contrary to the acute actions of both drugs. These interactions might be of therapeutic or toxicological relevance.

Zusammenfassung

Es wurde an Ratten untersucht, ob Morphin und das heute verwendete Antidepressivum Imipramin Gemeinsamkeiten bei ihrer Wirkung auf das Verhalten zeigen, nach akuter wie auch nach chronischer Verabreichung. Vor allem wurde auf mögliche synergistische Wirkungen geachtet. Morphin (15 mg/kg i. p.) rief eine ausgeprägte Hypokinese hervor, die gefolgt war von einer lokomotorischen Aktivierung und stereotypem Verhalten. Nach wiederholter Gabe entwickelte sich eine Gewöhnung gegenüber der Hypokinese, während lokomotorische Aktivierung und Stereotypien früher und verstärkt auftraten. Subakute Vorbehandlung mit Imipramin (2 mal täglich je 10 mg/kg i. p. 8 Tage lang) verstärkte und verlängerte die durch akute Morphingabe hervorgerufene Hypokinese und verzögerte das Auftreten von Stereotypien und lokomotorischer Aktivierung. Chronische Behandlung mit Imipramin (29 Tage lang) hemmte hingegen nicht die durch Morphin hervorgerufenen Stereotypien und die lokomotorische Aktivierung, die an wiederholt mit Morphin behandelten Ratten beobachtet wurden, sondern schien diese Symptome sogar leicht zu verstärken. Nach einer 7tägigen Pause in der Verabreichung beider Pharmaka rief Morphin verstärkt Stereotypien und eine etwas erhöhte lokomotorische Aktivierung hervor. In weiteren Experimenten wurde die Möglichkeit ausgeschlossen, daß Konditionierungsphänomene die Verstärkung dieser - wahrscheinlich dopaminerg vermittelten - Verhaltensparameter erklären könnten. Ferner zeigten die Ergebnisse, daß 1) akute Verabreichung von Morphin und subakute von Imipramin synergistisch wirken können, und 2) wiederholte Verabreichung von Morphin und chronische Behandlung mit Imipramin ebenfalls synergistisch wirken, wenn auch den akuten Wirkungen beider Pharmaka entgegengesetzt. Diese Wechselwirkungen könnten von therapeutischer oder auch toxikologischer Bedeutung sein.