Synthesis and Docking Studies of Alkylene-linked Dimers of (−)-Huperzine A

Summary

(−)-Huperzine A (5, HupA), an alkaloid isolated from the herb Huperzia serrata, is a potent, selective and reversible acetylcholinesterase (AchE) inhibitor. Based on the hypothesis with respect to two binding sites in the active gorge of AChE and the good example of bis-tacrine, it was predicted from the docking studies of alkylene-linked dimers of HupA that dimers 6 (n = 5, 7, 9) might have good AChE inhibitory activity. Therefore, six dimers with 7−12 methylene units as tethers were thus prepared. It was found that these dimers were less potent than HupA in inhibition of AChE. The difference of the inhibitory potency between these dimers is coincident with the results of the docking studies.

Zusammenfassung

Synthese und Docking-Experimente des Alkylen-gebundenen Dimers von (−)-Huperzin A

(−)-Huperzin A (5, HupA), ein aus der chinesischen Pflanze Huperzia serrata isoliertes Alkaloid, erwies sich hochwirksamer, selektiver und reversibler Acetylcholinesterase (AchE)-Inhibitor. Ausgehend von der Hypothese, daß zwei Bindungsorte in der aktiven Tasche der AChE existieren, und dem vorgefundenen Bindungsmodus von bis-Tacrin ist Grund der Docking-Experimente der Alkylen-gebundenen Dimere von HupA mit Dimer 6 (n = 5, 7, 9) zu vermuten, daß es die Aktivität der AChE gut hemmt. Es wurden daher sechs Dimere mit 7–12 Methylen-Einheiten als Verbindungsstücke hergestellt. Dabei zeigte sich, daß diese Dimere die Aktivität der AChE weniger wirksam hemmten als HupA. Die festgestellte unterschiedliche Hemmung dieser Dimere stimmt mit den Ergebnissen der Docking-Experimente überein.

Key words

Acetylcholinesterase, inhibition - (−)-Huperzine A, alkylenelinked dimers, docking studies