Antiepileptischer Kalzium-Antagonismus im menschlichen und tierischen Hirnrindengewebe

Summary

The generation of antiepileptic neuronal discharges is essentially based on a transmembraneous Ca²⁺-inward current. Consequently it can be expected that a blockade of calcium channels leads to a suppression of epileptic activity. This hypothesis was tested in neocortical tissue of humans and animals.

The investigations were performed on neocortical slices (humans, guinea pigs) and organotypical neocortical tissue cultures (rat). Epileptic activity was induced by addition of the GABA-antagonist bicuculline and by superfusion of Mg²⁺-free solution. The calcium channels were blocked by the specific L-type calcium channel blocker verapamil (40-80 μmol/l) and the unspecific calcium channel modulator flunarizine (3-29 μmol/l). In all cases, epileptic activity was suppressed by the organic calcium antagonists. This antiepileptic effect was preceded by a transient enhancement of the epileptic activity in a large part of the experiments. Increase of the extracellular K⁺-concentration shortened the latency of suppression. While the suppression of verapamil was usualy reversible, the washout of flunarizine lead to a reappearance of epileptic activity only in a few cases.

The antiepileptic calcium antagonism demonstrated in experimental investigations may support the development of new strategies in epilepsy therapy.

Zusammenfassung

Bei der Entstehung epileptischer Entladungen ist offensichtlich ein Kalziumioneneinwärtsstrom in die Neurone entscheidend beteiligt. Dementsprechend ist grundsätzlich zu erwarten, daß eine Kalziumkanal-Blockade zu einer Unterbrechung epileptischer Aktivität führt. Diese Hypothese wurde am neokortikalen Gewebe von Mensch und Tier überprüft.

Die Untersuchungen wurden an neokortikalen Gewebeschnitten (Mensch, Meerschweinchen) und an organotypischen neokortikalen Gewebekulturen (Ratte) durchgeführt. Epileptische Aktivität wurde durch Zugabe des GABA-Antagonisten Bicucullin und durch Superfusion mit Mg²⁺-freier Lösung ausgelöst. Die Blockade der Kalziumkanäle erfolgte durch den spezifischen L-Typ Kalziumkanal-Blocker Verapamil (40-80 μmol/l) und durch den unspezifischen Kalziumkanal-Modulator Flunarizin (3-29 μmol/l). In allen Fällen führte die Applikation der organischen Kalziumantagonisten zu einer Unterdrückung der epileptischen Aktivität. In einem großen Teil der Versuche ging der Unterdrückung eine transiente Steigerung der Aktivität voraus. Erhöhung der extrazellulären Kaliumkonzentration verkürzte die Latenz bis zur Unterdrückung der epileptischen Entladungen. Während die Unterdrückung durch Verapamil in der Regel reversibel war, kam es nach Flunarizinapplikation nur in Ausnahmefällen zum Wiederauftreten epileptischer Aktivität.

Der im Experiment nachweisbare antiepileptische Kalziumantagonismus kann zur Entwicklung neuer Strategien in der medikamentösen Epilepsietherapie beitragen.

Key words:

Epilepsy - Neocortex - Humans - Animals - Verapamil - Flunarizine