Aktuelle Ansätze der Gentherapie beim Prostatakarzinom - reif für die klinische Anwendung?

Zusammenfassung:

Die gentherapeutischen Techniken finden eine zunehmende Anwendung bei Optimierung konventioneller Immun- und Chemotherapieformen und vereinzelt auch zur Korrektur genetischer Defekte, die zur Expression mutanter Genprodukte im Prostatakarzinom führen. Als Beispiele der von entsprechenden Kommissionen gebilligten und bereits aktivierten klinischen Studien zur Immuntherapie von Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom seien genannt: 1. Die Vakzinierung mit kultivierten und nach Einführung immunmodulatorischer Zytokingene IL-2 bzw. GM-CSF mit Hilfe retroviraler Vektoren exvivo bestrahlten Prostatakarzinomzellen, 2. die Impfung mit Vakziniaviren, die für PSA codieren sowie 3. die direkte intratumorale Gabe von liposomalen IL-2 genhaltigen Mikropartikeln (“in situ Vakzine”). Vielversprechend ist der zytotoxische Ansatz, bei dem auch die nicht-teilungsaktiven Prostatakarzinomzellen durch Insertion des Herpesvirus-Thymidikinasegenes mit einem adenoviralen Vektor, z. B. bei Patienten mit Tumorrezidiven nach Bestrahlung, in die Lage versetzt werden, das intravenös verabreichte Virostatikum Gancyclovir in ein toxisches Produkt umzuwandeln, das die Tumorzellen zerstört (“Suizid-Gen-Strategie”). Eine Möglichkeit der gentransfergestützten Chemotherapie zeichnet sich durch Apoptoseinduktion mit Hilfe von “wild-typ” Tumorsuppressorgenen p53 und bcl-ax ab, die die Resistenz der Tumorzellen auch gegenüber Chemotherapie herabsetzt. Die Genkorrekturexperimente zur Redifferenzierung der Tumorzellen und Antiangiogenese geben wichtigte Impulse bei Entwicklung neuer Pharmaka im Rahmen dieser neuen Therapieziele. Eine weiterreichende korrektive Gentherapie war bislang beim hormonrefraktären Prostatakarzinom durch Unkenntnis der meisten an der Prostatakarzinogese beteiligten Gene limitiert. Ihre Zukunft hängt vor allem von der Verfügbarkeit hocheffizienter und organspezifischer Gentransfersysteme ab, die sowohl eine Transfektion möglichst aller Tumorzellen in-vivo gewährleisten, um die Tumorprogression dauerhaft und vollständig zu stoppen als auch eine selektive Expression therapeutischer Gene in prostatischen Metastasen ermöglichen. Zum jetzigen Zeitpunkt ist nur der traditionelle virale Gentransfereinsatz in vitro ausreichend effizient und hinreichend steuerbar. Unter Einsatz industrieller Systeme kann eine Transduktionseffizienz von ca. 30% erreicht werden, die nur unter besonderen Umstäanden genügt, um einen klinischen Erfolg zu erzielen.

The increasing availability of gene transfer techniques lends itself to being used to optimize the immunotherapy and chemotherapy of advanced prostatic cancer. Preliminary trials are also aimed at correction of genetic defects leading to the expression of mutant gene products in the prostatic cancer. Several clinical immunogene therapy trials already approved by the FDA are underway. Among them the ex-vivo gene therapy protocols by: 1. GM-CSF-vaccine, making use of prostate cancer cell culture and retroviral vectors, 2. the IL-2 gene containing liposomes injected directly intratumorally (“in situ vaccine”), and 3. PSA encoding vaccinia constructs whose goal is to induce an immune response to any cells expressing PSA. As an example of in-vivo gene therapy, the transfer of Herpes simplex-thymidine kinase gene (HSV-tk) renders prostate cancer cells sensitive to subsequent gancyclovir-mediated cytotoxicity (suicide-gene-strategy). Another technique involving the transfection of “wild-type” p53 or bcl-ax genes into prostatic cancer cells is thought to lower drug resistance and to facilitate chemotherapy by mediation of apoptosis. The gene transfer experiments confirmed a role of retinoids in the growth and differentiation of normal and cancerous prostate. Since most of the genes involved in prostatic cancerogenesis were unknown up to now, the substitution of mutated tumor suppressor genes by their “wild-type” counterparts and only blocking of protooncogenes by anti-sence oligo-nucleotides and ribozymes were possible in a few experiments. The future of corrective gene therapy will depend on the development of highly efficient gene delivery systems with outstanding specificity for prostatic metastases.

Key words:

Hormone - refractory prostate cancer - Gene therapy - Chemotherapy - Immunotherapy