Immungenetische Grundlagen der seronegativen Spondarthritiden - Modelle zur pathogenetischen Rolle des HLA-B27-Moleküls

Abstract

The association of the seronegative spondylarthropathies, notably ankylosing spondylitis and Reiter's syndrome, was first described 20 years ago. However, in spite of an enormous increase in our understanding of the structure and function of HLA class I molecules in the intervening years, the mechanisms whereby the HLA-B27 gene confers disease susceptibility has remained unknown. It has been postulated that there may be a degree of amino acid homologies between the HLA-B27 antigen and antigenic epitopes of "arthritogenic" bacteria which would then be recognized by cross-reactive antibodies (the so-called molecular mimicry theory). A variation of the crossreactivity hypothesis proposes that Klebsiella pneumoniae secrete a "modifying factor" that binds to HLA-B27 and can be recognized as a target for an anti-self response (the hypothesis of HLA-B27 modifying factors). The third possibility is that B27 acts in a non-immunological fashion by favouring the invasiveness of pathogens at mucosal surfaces and thus increasing the dissemination of bacterial antigens. Finally, seronegative spondylarthropathies are thought to be mediated by cytotoxic T lymphocytes (CTL) that recognize a bacterial or self peptide presented by HLA-B27 (the so-called arthritogenic peptide hypothesis). The latter hypothesis has recently been supported by the detection of HLA-B27-restricted synovial CTL with specificity for bacterial antigens or self antigens.

Zusammenfassung

Die Erstbeschreibung der engen Assoziation zwischen einem Histokompatibilitätsantigen, dem HLA-B27, und den seronegativen Spondarthritiden, insbesondere der Spondylitis ankylosans und dem M. Reiter, erfolgte vor genau 20 Jahren im Jahre 1973. Eine große Zahl von Publikationen zur Immunologie der Spondarthritiden und zur Struktur, Funktion und Aminosäuresequenz von HLA-Klasse-I-Molekülen hat seitdem unser Verständnis des HLA-B27-Antigens und seiner Subtypen erheblich erweitert. Dennoch sind die genauen Mechanismen, durch die HLA-B27 eine Krankheitssuszeptibilität vermittelt, immer noch unbekannt und Gegenstand intensiver Forschungen. Folgende Hypothesen werden derzeit diskutiert: 1. Das Modell des molekularen Mimikry postuliert, daß auf dem HLA-B27-Molekül und auf Epitopen von ,,arthritogenen" Mikroorganismen homologe Aminosäuresequenzen existieren, die von kreuzreagierenden Antikörpern erkannt werden. Somit kann eine Immunreaktion sowohl gegen das Pathogen als auch gegen Selbststrukturen ausgelöst werden. 2. Ein weiteres Modell (HLA-B27-modifizierende Faktoren) vermutet, daß Enterobakterien wie Klebsiella pneumoniae HLA-B27-modifizierende Faktoren sezernieren können, die konstitutiv an HLA-B27 binden und als Zielstrukturen für eine Anti-Selbst-Immunreaktion erkannt werden. 3. HLA-B27 könnte über nicht-immunologische Mechanismen dazu disponieren, daß pathogene Bakterien leichter in die Mukosa von Darm oder Urogenitaltrakt eindringen, dort persistieren und somit bakterielle Antigene hämatogen in Gelenke oder Wirbelsäule gelangen könnten. 4. Schließlich besagt die Hypothese des ,,arthritogenen Peptids", daß HLA-B27 in seiner physiologischen Funktion als Klasse-I-Molekül bakterielle oder autoantigene Peptide an zytotoxische T-Lymphozyten präsentiert. Diese Hypothese konnte kürzlich durch den Nachweis synovialer HLA-B27-restringierter zytotoxischer T-Zellklone mit Spezifität für arthritogene Bakterien oder Autoantigene untermauert werden.