Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF): Biochemie, Biologie und Pathophysiologie

Abstract

G-CSF belongs to a family of hematopoietic growth factors, also known as colony stimulating factors. It supports the growth and differentiation of predominantly committed neutrophil precursors and activates the function of peripheral blood neutrophils in vitro. In vivo studies in primates (Cynomolgous monkeys) demonstrated that G-CSF is a potent myeloid growth and differentiation factor causing a dose-dependent increase predominantly in the peripheral blood Europhiles. To assess the effects of G-CSF in chemotherapy induced cytopenias, we administered G-CSF to monkeys that had been treated with cyclophosphamide (60 mg/kg/d×2), or repeated cycles of busulfan (4, 6 or 10 mg/kg/d×3). In both, cyclophosphamide and busulfan induced myelosuppression, G-CSF in doses between 10 and 30 µg/kg/d was able to significantly shorten the time of neutropenia. In addition, monkeys were treated with G-CSF (50 or 100 µg/kg/d) for one month post autologous bone marrow transplantation following total body irradiation. The time of neutropenia (less than 1000 neutrophils/mm³) was shorter in the G-CSF treated monkeys (10 days in the 100 µg/ kg/d treated monkey) compared to two controls (21 days). The post transplant absolute neutrophil count of approximately 30 000/mm³ could be maintained for the entire period of G-CSF exposure.

A study of G-CSF has been initiated in patients with transitional cell carcinoma of the urothelium who were to receive combination chemotherapy. G-CSF was administered to 22 patients daily for 6 days prior to chemotherapy and at day 4-11 post chemotherapy at a dose of 1-60 µg/kg/d. In all patients, a dose dependent increase in the absolute neutrophil count was observed prior to and following chemotherapy.

G-CSF was also tested for its effects on the blast cells of acute myeloid leukemia (AML). It supported the colony formation and the growth of AML cells in suspension culture and was able to induce differentiation in some leukemias. Although there is evidence that G-CSF might be involved in the growth regulation and differentiation of myeloid leukemia, there was a marked heterogeneity in response to G-CSF in all these assay systems.

Zusammenfassung

G-CSF gehört zur Familie hämatopoetischer Wachstumsfaktoren, die auch als Kolonien-stimulierende Faktoren (CSFs) bezeichnet werden. G-CSF in vitro unterstützt die Proliferation und Differenzierung myeloischer Vorläuferzellen (CFU-GM, Myeloblasten, Promyelozyten und Myelozyten) und verstärkt die Funktionen neutrophiler Granulozyten. Im Tiermodell (Cynomolgus Affen) konnte gezeigt werden, daß die systemische Gabe von G-CSF zur dosisabhängigen Erhöhung der Zahl neutrophiler Granulozyten im Blut führt. Um die Wirkung von G-CSF bei Chemotherapie-induzierter Knochenmarksuppression zu prüfen, behandelten wir Affen mit G-CSF nach vorausgegangener Gabe von Cyclophosphamid (60 mg/kg/d×2) oder Busulfan (4, 6 oder 10 mg/kg/d×3). G-CSF in einer Dosierung von 10-30 µg/kg/d verkürzte die durch Chemotherapie induzierte Myelosuppression signifikant. Darüber hinaus konnten wir zeigen, daß nach Ganzkörperbestrahlung und autologer Knochenmarktransplantation die Zeitdauer der Neutropenie (< 1000 Neutrophile/mm³) durch G-CSF (50-100 µg/kg/d) erheblich verkürzt wird: Die neutropenische Phase bei mit G-CSF (100 µg/kg/d) behandelten Tieren betrug 10 Tage im Vergleich zu 21 Tagen bei unbehandelten Affen.

In der ersten klinischen Phase I Studie wurde G-CSF bei Patienten mit Blasenkarzinom im Rahmen einer chemotherapeutischen Behandlung eingesetzt. Zweiundzwanzig Patienten erhielten G-CSF in einer Dosierung von 1-60 µg/kg/d für 6 Tage vor der chemotherapeutischen Behandlung und von Tag 4 bis 11 nach Chemotherapie. Bei allen Patienten wurde sowohl vor als auch nach Chemotherapie ein dosisabhängiger Anstieg der Zahl der neutrophilen Granulozyten und eine Verkürzung der Chemotherapie-induzierten Neutropenie beobachtet.

Abgesehen von den Einflüssen auf die Regulation der normalen Myelopoese konnte gezeigt werden, daß G-CSF auch Wachstum und Differenzierung myeloischer Leukämiezellen beeinflussen kann. Die Effekte von G-CSF auf myeloische Leukämiezellen waren jedoch sehr heterogen.