Microwave Irradiation as a High-Speed Tool for Activation of Sluggish Aryl Chlorides in Grignard Reactions

Abstract

Grignard reagents have been generated from reluctant aryl chlorides and bromides using controlled microwave heating to establish a safe, productive and reproducible method. In the synthesis of a novel HIV-1 protease inhibitor, microwave irradiation was both used to generate the starting arylmagnesium halide and to promote a subsequent Kumada coupling.

Key words

Grignard reactions - arylations - cross-coupling - microwave - inhibitors

References

• 1 Larhed M. Hallberg A. Drug Discovery Today  2001,  6:  406 
• 2 Lew A. Krutzik PO. Hart ME. Chamberlin AR. J. Comb. Chem.  2002,  4:  95 
• 3 Ersmark K. Larhed M. Wannberg J. Curr. Opin. Drug Discovery Dev.  2004,  7:  417 
• 4 Larhed M. Moberg C. Hallberg A. Acc. Chem. Res.  2002,  35:  717 
• 5 Knochel P. Dohle W. Gommermann N. Kneisel FF. Kopp F. Korn T. Sapountzis I. Vu VA. Angew. Chem. Int. Ed.  2003,  42:  4302 
• 6 Kleemann A. Engel J. Pharmaceutical Substances   3rd ed.:  Thieme Stuttgart; New York: 1999. 
• 7 Shinokubo H. Oshima K. Eur. J. Org. Chem.  2004,  2081 
• 8 Sofia A. Karlström E. Itami K. Bäckvall JE. J. Org. Chem.  1999,  64:  1745 
• 9 Dankwardt JW. J. Organomet. Chem.  2005,  690:  932 
• 10 Lai Y.-H. Synthesis  1981,  585 
• 11 Gilman H. Brown RE. J. Am. Chem. Soc.  1930,  52:  3330 
• 12 Kappe CO. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  6250 
• 13 Loupy A. Microwaves in Organic Synthesis   Wiley-VCH; Weinheim: 2002. 
• 14 Mingos DMP. Baghurst DR. Chem. Soc. Rev.  1991,  20:  1 
• 15 Tilstam U. Weinmann H. Org. Process Res. Dev.  2002,  6:  906 
• 16 Ramsden HE. Balint AE. Whitford WR. Walburn JJ. Cserr R. J. Org. Chem.  1957,  22:  1202 
• 17 Baker KV. Brown JM. Hughes N. Skarnulis AJ. Sexton A. J. Org. Chem.  1991,  56:  698 
• 18 Sugimoto O. Yamada S. Tanji K.-i. J. Org. Chem.  2003,  68:  2054 
• 19 Dankwardt JW. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  2428 
• 20 Tasler S. Lipshutz BH. J. Org. Chem.  2002,  68:  1190 
• 21 Walla P. Kappe CO. Chem. Commun.  2004,  564 
• 22 Nillroth U. Vrang L. Markgren PO. Hulten J. Hallberg A. Danielson UH. Antimicrob. Agents Chemother.  1997,  41:  2383 
• 23 Pearson DE. Cowan D. Beckler JD. J. Org. Chem.  1959,  24:  504 
• 24 Rieke RD. Hudnall PM. J. Am. Chem. Soc.  1972,  94:  7178 
• 25 Lee J.-S. Velarde-Ortiz R. Guijarro A. Wurst JR. Rieke RD. J. Org. Chem.  2000,  65:  5428 
• 26 Chen D.-W. Ochiai M. J. Org. Chem.  1999,  64:  6804 
• 27 Naito J. Kosaka M. Sugito T. Watanabe M. Harada N. Pirkle WH. Chirality  2003,  16:  22 
• 28 Smith JG. Chu NG. J. Org. Chem.  1981,  46:  4083 
• 29 Fontes M. Verdaguer X. Sola L. Pericas MA. Riera A. J. Org. Chem.  2004,  69:  2532 
• 30 Harms AF. Nauta WT. J. Med. Pharm. Chem.  1960,  2:  57 
• 31 Wang J. Fan X. Feng X. Qian Y. Synthesis  1989,  291 
• 32 Widdowson DA. Zhang YZ. Tetrahedron  1986,  42:  2111 
• 33 Ax A. Schaal W. Vrang L. Samuelsson B. Hallberg A. Karlen A. Bioorg. Med. Chem.  2005,  13:  755