Neue Therapieansätze zur Behandlung der Malaria

Die Malaria ist eine der wichtigsten Ursachen für die erhebliche Morbidität und Mortalität der in tropischen und subtropischen Regionen lebenden Menschen. 40 % der Weltbevölkerung leben in endemischen Gebieten mit Malaria, 90 % der Infektionen verlaufen im tropischen Afrika. Jährlich werden die klinischen Fälle auf 300 Millionen geschätzt, die durch den Malariaerreger Plasmodium falciparum verursacht werden [22]. Vor allem Schwangere und Kleinkinder erkranken schwerer. 700 000 Kleinkinder sterben jährlich meist im subsaharischen Afrika aufgrund einer fehlenden Immunität, da sie noch nicht mehrfach infiziert wurden [21]. Pro Jahr sterben schätzungsweise über eine Million Menschen an einer Malaria [22].

Die steigende Resistenzentwicklung von P. falciparum- und P. vivax-Stämmen gegen häufig verordnete Chemotherapeutika wie Chloroquin und die fixe Kombination Pyrimethamin/Sulfadoxin [27] macht neue Therapieansätze notwendig. Auch wäre es wünschenswert, kostengünstigere Chemotherapeutika zu finden.

Eine Prophylaxe gegen Sporozoitenstadien gibt es nicht, da bislang noch kein Arzneimittel gegen Sporozoiten wirksam ist. So muss bei der Chemoprophylaxe auf eine „Suppressionstherapie” zurückgegriffen werden, die sich gegen Blutstadien richtet und so lange angewandt wird, bis theoretisch keine Parasiten aus der Leber in das Blut gelangen. Eine „Kausalprophylaxe” richtet sich gegen Leberstadien von P. falciparum. Bis auf wenige Ausnahmen stehen für die Therapie nur ältere Arzneistoffe zur Verfügung, da eine Weiterentwicklung der Chemotherapeutika von industrieller Seite praktisch kaum unterstützt wurde. Obwohl Impfstoffe gegen alle Malariastadien in der Entwicklung sind, konnten noch keine durchschlagenden Erfolge erzielt werden.

Die Notwendigkeit einer Chemoprophylaxe wird von Reisenden immer noch unterschätzt, wie spontan auftretende Malaria-tropica-Fälle nach Aufenthalt in endemischen Gebieten auch in jüngster Zeit noch zeigen [15] [23].

In der vorliegenden Arbeit sollen Vor- und Nachteile der derzeit zur Prophylaxe und Therapie verwendeten Chemotherapeutika erörtert werden. Ein besonderes Augenmerk soll sich auf die Chemotherapeutika richten, die sich bereits vor oder in der klinischen Prüfung befinden.

Die Daten der nunmehr nach 6 Jahren fast abgeschlossenen Genomsequenzierung [24] von P. falciparum und die genomischen Daten anderer Plasmodienspezies haben bereits erheblich im Vorfeld dazu beitragen, Zielstrukturen zu identifizieren, die zukünftig für die Entwicklung neuer Chemotherapeutika und Impfstoffe von Interesse sind.

Neue blutschizontozide Chemotherapeutika mit Angriffspunkten auf den Hämoglobinkatabolismus in der Nahrungsvakuole und den Nukleinsäurestoffwechsel des Parasiten

Die weitaus größte Gruppe der Chemotherapeutika zur Suppressionstherapie umfasst die Blutschizontozide. Zunächst vermutete man eine Hemmung der parasitären Häm-Polymerase. Plasmodien vermeiden mit Hilfe dieses Enzyms eine Anreicherung membranschädigender Hämmetaboliten. Für ihre Vermehrung benötigen die Parasiten essentielle Aminosäuren aus dem Hämoglobinabbau [18] . Die toxischen Metaboliten beim Abbau des Hämoglobins werden zu Hämazoin polymerisiert und in den Vakuolen des Parasiten abgelagert. Inzwischen weiß man jedoch, dass der Reaktionsmechanismus auf einer Wechselwirkung der planaren Struktur dieser Verbindungen und der Häm-Komponente [19] beruht.

4-Aminochinoline und 8-Aminochinoline stellen die größte chemische Gruppe der Blutschizontozide dar. Inzwischen sind jedoch Substanzen mit neuer chemischer Struktur hinzugekommen. Tab. [1] vermittelt einen zusammenfassenden Überblick der derzeit in Therapie und Prophylaxe verwendeten 4- und 8- Aminochinoline und eines Phenanthren-Derivats sowie deren Indikationsbeschränkung.

Tab. 1 Ein vergleichender Überblick der 4- und 8-Aminochinoline und des Phenanthrens Halofantrin hinsichtlich Indikation, Indikationsbeschränkung, Wirkung und Halbwertszeit. Arzneistoffe Indikation Indikationsbeschränkung Wirkung Halbwertszeit 4-Aminochinoline Chinin Therapie bei Chloroquinresistenz Compliance (1,8 g/Tag), Sicherheit, Resistenz blutschizontozid 11 Stunden Chloroquin Therapie und Prophylaxe Resistenz blutschizontozid 1 - 2 Monate Amodiaquin Prophylaxe Sicherheit (Agranulozytose), Resistenz blutschizontozid 1 - 2 Tage Mefloquin Therapie und Prophylaxe Sicherheit, Resistenz, Kosten blutschizontozid 21 Tage 8-Aminochinoline Primaquin nur Therapie Sicherheit bei Personen mit Glucose-6-phosphat-Dehdrogenasemangel, Gefahr der Methämoglobinbildung gegen Hypnozoiten wirksam, gewebeschizontozid gametozoid 4 - 10 Stunden Phenanthren Halofantrin nur Therapie Sicherheit (Herzrhythmusstörungen) blutschizontozid 24 - 48 Stunden

Im letzten Jahr erschienen gleich zwei neue Kombinationspräparate als Vertreter der Blutschizontozide auf dem deutschen Arzneimittelmarkt. Im ersten Fall handelt es sich um ein Kombinationspräparat aus Artemether und Lumefantrin (Abb. [1] ) im Verhältnis 1:6, das in der Schweiz als Riamet^® seit einiger Zeit im Handel ist. Riamet^® ist indiziert bei P. falciparum-Infektionen und Mischinfektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren mit mindestens 35 Kilogramm Körpergewicht.

Abb. 1 a) Strukturformel des Arylaminoalkohols Lumefantrin. b) Strukturformel des Sesquiterpenlactons Artemether, einem Inhaltsstoff des Korbblütlers Artemisia annua (Asteraceae).

Im Falle von Artemether handelt es sich um ein Derivat des Sesquiterpenlactons Artemisinin, eines Inhaltsstoffes der Asteraceae (Korbblütler) Artemisia annua, die in China traditionell gegen Fieber eingesetzt wird. Lumefantrin ist ein Arylaminoalkohol, der auch in Malaria-Gebieten mit Multiresistenz gut wirksam ist. Beide Komponenten zeigen einen deutlich additiven Effekt in der Wirkung und sind auch gegen Blutstadien von Plasmodium vivax wirksam. Man nimmt an, dass beide Substanzen in den Umwandlungsprozess des Hämoglobins in Hämazoin in der Nahrungsvakuole eingreifen. Artemether reagiert mit dem Zentralatom des Hämoglobins (zweiwertiges Eisen), während Lumefantrin direkt die Bildung des für den Parasiten nicht toxischen Malariapigments hemmt. Beide Stoffe haben zusätzlich eine sekundäre Hemmwirkung auf die Nukleinsäure- und Proteinsynthese des Malariaparasiten. Das pharmakokinetische Wirkprofil der beiden Substanzen stellt sich unterschiedlich dar: Artemether wird rasch innerhalb von 2 Stunden resorbiert und unter Beteiligung des Cytochroms CYP3A4/5 zum biologisch aktiven Hauptmetaboliten Dehydroartemisinin demethyliert. Lumefantrin wird in Lebermikrosomen N-debutyliert, vor allem durch CYP3A4. Die Absorption des hoch lipophilen Lumefantrin beginnt mit einer Verzögerung von 2 Stunden. Spitzenkonzentrationen werden etwa 6-8 Stunden nach der Einnahme erreicht. Erhebliche Unterschiede treten in den Eliminationshalbwertszeiten zwischen Artemether und Lumefantrin auf. So beträgt die Eliminationshalbwertszeit für Artemether 2 Stunden und für Lumefantrin terminal 2-3 Tage.

Die Dosierung für einen Erwachsenen beträgt 4 Tabletten mit 20 mg Artemether und 120 mg Lumefantrin als Anfangsdosis, gefolgt von weiteren 4 Tabletten nach 8 Stunden. An den folgenden 2 Tagen werden jeweils 8 Tabletten (verteilt auf zwei Dosen) genommen. Riamet ^® ist nur zur Therapie/Standby-Therapie und nicht zur Prophylaxe geeignet. Es kostet in Deutschland ca. 50 EUR. Die Herstellerfirma hat mit der WHO im Rahmen des Projektes „Roll-Back-Malaria“ eine Kooperation abgeschlossen und stellt das Präparat in Endemiegebieten unter einem Zweitnamen zum Selbstkostenpreis zur Verfügung. Damit ist es der oftmals ärmeren Bevölkerung in vielen Fällen möglich, eine effektive Malariatherapie zu erhalten.

Das Kombinationspräparat Malarone^® ist aus den beiden Chemotherapeutika Atovaquon und Proguanil zusammengesetzt. Im Falle des Atovaquons handelt es sich um ein Hydroxynaphtochinon-Derivat, das bereits zur Behandlung von Toxoplasmose bei AIDS-Patienten eingesetzt wurde. Proguanil ist als „Prodrug” des Cycloguanils bereits seit langem als Monopräparat Paludrine^® im Handel und wird durch Cytochrom P450-Enzyme in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt. Genetisch bedingte Defekte in den Cytochrom P450-Enzymen führen zur unterschiedlichen Metabolisierung und verminderten Wirksamkeit. Die Kombination dieser beiden Chemotherapeutika ist notwendig, da sich gegen Atovaquon und Proguanil als Monosubstanz sehr leicht resistente Stämme entwickeln. Atovaquon hemmt den Cytochrom bc₁-Komplex der mitochondrialen Atmungskette und inhibiert damit den Elektronentransport [7]. Die Atmungskette steht mit der Pyrimidinbiosynthese durch das Enzym Dihyroorotsäuredehydrogenase in Zusammenhang. Atovaquon übt auch inhibitorische Effekte auf die Pyrimidinbiosynthese in Gewebeschizonten aus. Im Gegensatz zum Atovaquon greift Proguanil bzw. dessen wirksamer Metabolit Cycloguanil in die Folsäurebiosynthese des Parasiten durch Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase ein. Somit werden zwei völlig unterschiedliche Zielstrukturen gehemmt. Beide Arzneistoffe wirken auch gewebeschizontozid, was für die Chemoprophylaxe von Vorteil ist.

Das Präparat Malarone^® enthält 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanil und eignet sich auch noch einen Tag vor Reiseantritt zur Chemoprophylaxe (für Erwachsene täglich 1 Tablette bis 7 Tage nach Verlassen des Malariagebietes). Da die Resorption von Atovaquon aus wässrigem Milieu schlecht ist, kann eine fetthaltige Mahlzeit die Resorption in entscheidendem Maße verbessern. Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht von > 40 Kilogramm erhalten zur Therapie täglich 4 Tabletten in einer einmaligen Tagesdosis während 3 Tagen.

Malarone^® wird zur Behandlung der unkomplizierten Malaria eingesetzt. Klinische Befunde bei der Therapie multiresistenter P. falciparum Infektionen sind bislang noch spärlich. Es zeigte sich jedoch, dass die Parasitenentwicklung im Moskito in einem Mausmodell nach Behandlung mit Malarone^® deutlich inhibiert war. Atovaquon in mit Plasmodium berghei infizierten Mäuseblut als Monosubstanz eingesetzt, reduziert ebenfalls die Bildung von Ookineten im Vektor [4]. Eine prophylaktische Einnahme scheint aber keine hemmende Wirkung auf die Plasmodien zu haben, was bei Chloroquin offenbar nicht der Fall ist. Füttert man Moskitos vor einer Infektion mit P. berghei mit Atovaquon, bleibt im Gegensatz zur Behandlung mit Chloroquin eine hemmende Wirkung auf Plasmodien aus.

Eine Weiterentwicklung in der Therapie stellen zukünftig auch neue, fixe Kombinationen bereits zugelassener Chemotherapeutika dar. In einigen Teilen von Thailand [3] wird bereits eine fixe Kombination aus Artesunat und Mefloquin für die Therapie empfohlen. Bereits in der späten klinischen Prüfungsphase befindet sich beispielsweise die fixe Kombination aus Diphenylsulfon (Dapson^®) und Chlorguanil, einem Derivat des Proguanils. Dapson^® inhibiert die Dihydropteroatsynthetase der Folsäurebiosynthese, während Chlorguanil die Dihydrofolatreduktase hemmt. Eine Übersicht auf welcher Stufe der Entwicklung sich die einzelnen Arzneistoffe befinden, vermittelt die Tab. [2].

Tab. 2 Portfolio der Chemotherapeutika, die sich in Forschung und Entwicklung befinden. Die angeführten Beispiele stammen aus dem Jahresbericht von „Medicines for Malaria Venture 2001”(http://www. mmv.org). Zielstruktur- identifizierung Präklinische Prüfung Klinische Prüfung Phase 1-3 → → → Fettsäurebiosynthese Zielstruktur: Enolyl-ACP-Reduktase Semi-synthetische Peroxide Verbesserte, derivatisierte Aminochinoline Intravenöses Artemisinin Chlorproguanil/ Dapson/ Artesunat Isoprenoidbiogenese Zielstruktur: DOXP-Reduktoisomerase verbesserte Kombination von Hemmstoffen der Folsäurebiopsynthese Artesunat/ Mefloquin

kurzgefasst: Durch Einführung neuer, fixer Kombinationen wie Riamet und Malarone sind wesentliche Fortschritte in Therapie und Prophylaxe erzielt worden. Allerdings besteht auch weiterhin aufgrund der zunehmenden Resistenzbildung von Plasmodien gegen Chemotherapeutika und aus Kostengründen die Notwendigkeit zur Entwicklung neuer Chemotherapeutika oder eines Impfstoffes. )

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