Konzentrationen der Matrix-Metalloproteinase-8 und -9 und von Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 im unteren Uterinsegment bei der Frühgeburt

Zusammenfassung

Fragestellung

Verändern sich bei der Frühgeburt die Konzentrationen der Proteasen Matrix-Metalloproteinase (MMP)-8 und MMP-9 und ihres Inhibitors tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)-1 im unteren Uterinsegment?

Material und Methodik

Bei 32 Patientinnen mit Einlingsschwangerschaft und Frühgeburt wurden während einer sekundären Kaiserschnittentbindung Proben aus dem unteren Uterinsegment gewonnen. Die Patientinnen wurden nach dem Stadium der Muttermundseröffnung (< 2 cm, n = 16; 2 - < 4 cm, n = 12; ≥ 4 cm, n = 4) und der Dauer der Wehentätigkeit (≤ 6 h, n = 16; > 6 - 12 h, n = 6; > 12 h, n = 10) in jeweils drei Gruppen eingeteilt. In den Proteinextrakten der Gewebeproben aus dem unteren Uterinsegment wurden die Konzentrationen von MMP-8, MMP-9 und TIMP-1 mit Enzymimmuno-Assays gemessen. Mit Hilfe der multiplen linearen Regression wurde untersucht, welcher der Parameter (Konzentrationen von MMP-8, MMP-9 und TIMP-1 und Wehendauer) den größten Einfluss auf die Muttermundsweite hat.

Ergebnisse

Die mediane Konzentration von MMP-8 stieg von 59,1 ng/mg Gesamtprotein bei einer Muttermundsweite von < 2 cm auf 86,5 ng/mg Gesamtprotein bei einer Muttermundsweite von 2 - < 4 cm an (p < 0,01). Der Median der MMP-9-Konzentrationen war bei einer Muttermundsweite von ≥ 4 cm höher als bei einer Muttermundsweite von < 2 cm (55,9 gegenüber 20,9 ng/mg Gesamtprotein, p < 0,05). Die TIMP-1-Konzentration zeigte keine Abhängigkeit vom Grad der Zervixdilatation. Mit zunehmender Dauer der Wehentätigkeit fanden sich für alle Parameter keine Konzentrationsveränderungen. Die Konzentrationen von MMP-9 und TIMP-1 hatten den größten Einfluss auf die Muttermundsweite.

Schlussfolgerung

Der gesteigerten Freisetzung der Matrix-Metalloproteinasen könnte eine Schlüsselrolle im Rahmen der biochemischen Umbauprozesse im unteren Uterinsegment bei der Frühgeburt zukommen.

Summary

Objective

We studied concentrations of the matrix metalloproteinases 8 and 9 (MMP-8 and MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) in the lower uterine segment in women with preterm labor.

Methods

Tissue samples from the lower uterine segment were obtained from 32 patients undergoing secondary cesarean delivery of a singleton infant before term. Patients were stratified according to cervical dilatation (< 2 cm, n = 16; 2 - < 4 cm, n = 12; ≥ 4 cm, n = 4) and duration of labor (≤ 6 hours, n = 16; > 6 - 12 hours, n = 6; > 12 hours, n = 10). Concentrations of MMP-8, MMP-9 and TIMP-1 were measured in protein extracts with enzyme-linked immunosorbent assays. Multiple linear regression analysis was used to assess associations with cervical dilatation and duration of labor.

Results

The median concentration of MMP-8 increased from 59.1 ng/mg protein at a cervical dilatation of < 2 cm to 86.5 ng/mg at a dilatation of 2 - < 4 cm (p < 0.01). The median MMP-9 concentration was higher at a dilatation of ≥ 4 cm than at < 2 cm (55.9 vs. 20.9 ng/mg protein, p < 0.05). The TIMP-1 concentration was not associated with cervical dilatation. None of the parameters showed an association with the duration of labor. The concentrations of MMP-9 and TIMP-1 had the closest association with cervical dilatation.

Conclusion

Increased release of matrix metalloproteinases in the lower uterine segment may be an important mechanism in preterm parturition.

Schlüsselwörter

Cervix uteri - Frühgeburt - Kollagenolyse - Matrix-Metalloproteinasen

Key words

Uterine cervix - Preterm labor - Collagenolysis - Matrix metalloproteinases

Literatur

• 1 Agrez M, Gu X, Giles W. Matrix metalloproteinase 9 activity in urine of patients at risk for premature delivery.  Am J Obstet Gynecol. 1999;  181 387-388
• 2 Bergmann U, Michaelis J, Oberhoff R, Knäuper V, Beckmann R, Tschesche H. Enzyme linked immunosorbent assays (ELISA) for the quantitative determination of human leukocyte collagenase and gelatinase.  J Clin Chem Clin Biochem. 1989;  27 351-359
• 3 Gomez R, Romero R, Edwin S S, David C. Pathogenesis of preterm labor and preterm premature rupture of membranes associated with intraamniotic infection.  Infect Dis Clin N Am. 1997;  11 135-176
• 4 Granström L M, Ekman G E, Malmström A, Ulmsten U, Woessner J F. Serum collagenase levels in relation to the state of the human cervix during pregnancy and labor.  Am J Obstet Gynecol. 1992;  167 1284-1288
• 5 Hulboy D L, Rudolph L A, Matrisian L M. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function.  Mol Hum Reprod. 1997;  3 27-45
• 6 Imada K, Ito A, Sato T, Namiki M, Nagase H, Mori Y. Hormonal regulation of matrix metalloproteinase 9/gelatinase B gene expression in rabbit uterine cervical fibroblasts.  Biol Reprod. 1997;  56 575-580
• 7 Inoue K, Slaton J W, Kim S J, Perrotte P, Eve B Y, Bar-Eli M, Radinsky R, Dinney C P. Interleukin 8 expression regulates tumorigenicity and metastasis in human bladder cancer.  Cancer Res. 2000;  60 2290-2299
• 8 Ito A, Goshowaki H, Sato T, Mori Y, Yamashita K, Hayakawa T, Nagase H. Human recombinant interleukin-1α-mediated stimulation of procollagenase production and suppression of biosynthesis of tissue inhibitor of metalloproteinases in rabbit uterine cervical fibroblasts.  FEBS Letters. 1988;  234 326-330
• 9 Junqueira L C, Zugaib M, Montes G S, Toledo O MS, Krisztán R M, Shigihara K M. Morphologic and histochemical evidence for the occurrence of collagenolysis and for the role of neutrophilic polymorphonuclear leukocytes during cervical dilatation.  Am J Obstet Gynecol. 1980;  138 272-281
• 10 Lei H, Vadillo-Ortega F, Paavola L G, Strauss J F. 92-kDa gelatinase (matrix metalloproteinase-9) is induced in rat amnion immediately prior to parturition.  Biol Reprod. 1995;  53 339-344
• 11 Locksmith G J, Clark P, Duff P, Schultz G S. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-9 levels in women with preterm labor and suspected intra-amniotic infection.  Obstet Gynecol. 1999;  94 1-6
• 12 MacNaul K L, Chartrain N, Lark M, Tocci M J, Hutchinson N I. Discoordinate expression of stromelysin, collagenase and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in rheumatoid human synovial fibroblasts: synergistic effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha on stromelysin expression.  J Biol Chem. 1990;  265 17238-17245
• 13 Murphy G, Reynolds J J, Werb Z. Biosynthesis of tissue inhibitor of metalloproteinases by human fibroblasts in culture. Stimulation by 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate and interleukin 1 in parallel with collagenase.  J Biol Chem. 1985;  260 3079-3083
• 14 Nagase H. Matrix metalloproteinases 1, 2 and 3: Substrate specificities and activation mechanisms. Leppert PC, Woessner FJ The extracellular matrix of the uterus, cervix and fetal membranes. Ithaca, New York; Perinatology Press 1991: 28-44
• 15 Osmers R, Rath W, Adelmann-Grill B C, Fittkow C, Kuloczik M, Szeverényi M, Tschesche H, Kuhn W. Origin of cervical collagenase during parturition.  Am J Obstet Gynecol. 1992;  166 1455-1460
• 16 Rajabi M R, Dean D D, Beydoun S N, Woessner J F. Serum collagenase activity in pregnant, parturient and post-partum women.  Ann N Y Acad Sci. 1985;  460 492-493
• 17 Rajabi M R, Dean D D, Beydoun S N, Woessner J F. Elevated tissue levels of collagenase during dilatation of uterine cervix in human parturition.  Am J Obstet Gynecol. 1988;  159 971-976
• 18 Rajabi M R, Dodge G R, Salomon S, Robin A. Immunochemical and immunohistochemical evidence of estrogen-mediated collagenolysis as a mechanism of cervical dilatation in the guinea pig at parturition.  Endocrinology. 1991;  128 371-378
• 19 Rajabi M R, Salomon S, Poole A R. Biochemical evidence of collagenase-mediated collagenolysis as a mechanism of cervical dilatation at parturition in the guinea pig.  Biol Reprod. 1991;  45 764-772
• 20 Rayburn W F, Wapner R J, Barss V A, Spitzberg E, Molina R D, Mandsager N, Yonekura L. An intravaginal controlled-release prostaglandin E₂ pessary for cervical ripening and initiation of labor at term.  Obstet Gynecol. 1992;  79 374-379
• 21 Rechberger T, Woessner F. Collagenase, its inhibitors, and decorin in the lower uterine segment in pregnant women.  Am J Obstet Gynecol. 1993;  168 1598-1603
• 22 Sato T, Ito A, Mori Y, Yamashita K, Hayakawa T, Nagase H. Hormonal regulation of collagenolysis in uterine cervical fibroblasts.  Biochem J. 1991;  275 645-650
• 23 Sylvester I, Rankin J A, Yoshimura T, Tanaka S, Leonard E J. Secretion of neutrophil attractant/activation protein by lipopolysaccharid-stimulated lung macrophages determined by both enzyme-linked immunosorbent assay and N-terminal sequence analysis.  Am Rev Respir Dis. 1990;  141 683-688
• 24 Tu F F, Goldenberg R L, Tamura T, Drews M, Zucker S J, Voss H F. Prenatal plasma matrix metalloproteinase-9 levels to predict spontaneous preterm birth.  Obstet Gynecol. 1998;  92 446-449
• 25 Vadillo-Ortega F, Gonzales-Avila G, Furth E E, Lei H, Muschel R J, Stetler-Stevenson W G. Strauss JF 3rd . 92-kd type IV collagenase (matrix metalloproteinase-9) activity in human amniochorion increases with labor.  Am J Pathol. 1995;  146 148-156
• 26 Van Damme J, Decock B, Conings R, Lenaerts J P, Opdenakker G, Billiau A. The chemotactic activity for granulocytes produced by virally infected fibroblasts is identical to monocyte-derived interleukin-8.  Eur J Immunol. 1989;  19 1189-1194
• 27 Winkler M, Biesterfeld S, Marquet L, Heindrichs U, Rath W. Zur Häufigkeit entzündlicher Plazentaveränderungen bei drohender Frühgeburt mit und ohne antibiotischer Zusatztherapie.  Zentralbl Gynäkol. 1997;  119 54-59
• 28 Winkler M, Fischer D-C, Hlubek M, van de Leur E, Haubeck H-D, Rath W. Interleukin-1β and interleukin-8 concentrations in the lower uterine segment during parturition at term.  Obstet Gynecol. 1998;  91 945-949
• 29 Winkler M, Fischer D-C, Ruck P, Marx T, Kaiserling E, Oberpichler A, Tschesche H, Rath W. Parturition at term: parallel increases of interleukin-8 and proteinase concentrations and neutrophil count in the lower uterine segment.  Hum Reprod. 1999;  14 1096-1100
• 30 Winkler M, Fischer D-C, Ruck P, Marx T, Kaiserling E, Rath W. Interleukin-8-assoziierte Zunahme der Zahl neutrophiler Granulozyten im zervikalen Stroma als zentraler Mechanismus der Zervixeröffnung bei der Termingeburt.  Geburtsh Frauenheilk. 1997;  57 300-302
• 31 Winkler M, Oberpichler A, Tschesche H, Ruck P, Fischer D-C, Rath W. Collagenolysis in the lower uterine segment during parturition at term: Correlations with stage of cervical dilatation and duration of labor.  Am J Obstet Gynecol. 1999;  181 153-158
• 32 Winkler M, Rath W. Zur Rolle von Zytokinen bei Weheninduktion, Zervixreifung und Blasensprung.  Z Geburtsh Neonatol. 1996;  200 (Suppl 1) 1-12
• 33 Winkler M, Rath W, Fischer D-C, van de Leur E, Haubeck H D. Regulation of Interleukin-8 synthesis in Human Lower Uterine Segment Fibroblasts by Cytokines and Growth Factors.  Obstet Gynecol. 2000;  95 584-588