Nachweis einer homozygoten C1840-T-Mutation im RYR1-Gen und Ableitung der MH-Prädisposition bei Verwandten 1. Grades*.

Fragestellung: Familien mit einer Prädisposition zur MH, welche autosomal-dominant vererbt wird, weisen in etwa 50 % eine Mutation im Ryanodinrezeptorgen (RYR1) auf. Die Mutationsträger sind in der Regel heterozygot, wobei die Wahrscheinlichkeit der Vererbung 50 % beträgt. Wir berichten über einen Patienten, der sich in einer Fremdklinik einer Appendektomie in Allgemeinanästhesie mit Halothan und Succinylcholin unterzog und ein MH-Syndrom entwickelte. Nachdem die Krise intensivtherapeutisch beherrscht werden konnte, bestätigten wir die MH-Disposition im In-vitro-Kontrakturtest (IVCT). Überraschend war jedoch der genetische Nachweis einer homozygoten C1840-T-Mutation im RYR1-Gen, der uns zur Gentypisierung weiterer Familienmitglieder veranlaßte. Methodik: Zunächst wurde beim Index-Patienten der IVCT nach dem Protokoll der Europäischen-MH-Gruppe durchgeführt. Anschließend wurde nach Extraktion der DNA aus Leukozyten eine 922 bp-Sequenz im RYR1-Gen mittels Polymerase Kettenreaktion amplifiziert, welche eine potentielle C1840-T-Mutation einschloß, und danach mit dem Restriktionsenzym RsaI zerschnitten. Folgende Bruchstücke konnten erhalten werden: Normaltyp: 550, 190, 170, 12 bp; Mutation heterozygot: 720 (durch Wegfall einer RsaI Schnittstelle), 550, 190, 170, 12 bp; Mutation homozygot: 720, 190, 12 bp. Genetisch untersucht wurden weiterhin die Eltern und die Geschwister des Patienten. Ergebnisse: Im IVCT wurde eindeutig die Diagnose MHS gestellt: Die Schwellenwerte betrugen für Halothan 0,5 Vol% und für Coffein 0,5 mmol/l. Überraschend war in der genetischen Untersuchung nicht nur der Nachweis der C1840-T-Mutation im RYR1-Gen, sondern auch das seltene Vorhandensein eines homozygoten Erbganges bei dem Index-Patienten. Darüber hinaus wurden eine heterozygote C1840-T-Mutation bei den Eltern und 3 Geschwistern sowie ein weiterer homozygoter Erbgang bei einer Schwester identifiziert. Schlußfolgerungen: Der Fall macht die Übereinstimmung von klinischen, phänotypischen und genetischen Befunden deutlich. Wegen der mehrfach bestätigten engen Korrelation einer C1840-T-Mutation im RYR1-Gen mit der Veranlagung zur MH war der Nachweis einer homozygoten Mutation klinisch wertvoll: Beide Elternteile mußten somit Träger der Mutation sein und waren für das Auftreten einer MH prädisponiert [1]. Auch die Geschwister trugen aufgrund der nachgewiesenen C1840-T-Mutation die Veranlagung zur MH. Genetische Untersuchungen in MH-Familien können folglich auch ohne IVCT von hohem klinischen Aussagewert sein. Literatur: ¹ Gillard EF, et al. A substitution of cystein for argenine 614 in the ryanodine receptor is potentially causative of human malignant hyperthermia. Genomics 1991; 11: 751 - 755* Der Beitrag erhielt den ABBSA-Posterpreis