Pharmakovigilanz und herbale Hepatotoxizität: kritische Aspekte und Lösungswege

Zusammenfassung

In der Klinik und Praxis werden Lebererkrankungen nur selten ursächlich mit pflanzlichen Arzneimitteln und pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln in kausalen Zusammenhang gebracht, bei entsprechenden Verdachtsfällen ist jedoch eine eingehende klinische und regulatorische Kausalitätsevaluierung notwendig. Bei initial vermuteten pflanzlichen Leberschäden und deren regulatorischer Beurteilung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wurden jedoch Definitionen der Hepatotoxizität stets vermisst, auf deren Basis eine Kausalitätsbewertung erfolgen kann. Für die Beschreibung eines Risikos wurden selbst solche Patienten herangezogen, bei denen keinerlei zeitlicher Zusammenhang zwischen Mitteleinnahme und Auftreten der unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) bestand oder keine aktuellen Leberwerte, nur geringfügige Erhöhungen der Transaminasen, eine isolierte Erhöhung der γ-Glutamyltransferase oder klare alternative Ursachen einschließlich Komedikation vorlagen. Dies führte regelmäßig zu regulatorischerseits hohen anfänglichen Fallzahlen, die jedoch unter klinischen und wissenschaftlichen Kriterien keinen Bestand haben. In die Kritik geraten ist auch die zur Kausalitätsprüfung von regulatorischer Seite angewandte WHO-Methode, da dieser leberunspezifische Algorithmus weder für toxische Lebererkrankungen noch für allgemeine UAWs validiert und daher für eine nachvollziehbare Kausalitätsevaluation obsolet ist. Stattdessen wird dringend dazu geraten, die Skala des CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) anzuwenden, da diese leberspezifisch ist und bezüglich toxischer Lebererkrankungen validiert wurde. Nur so lassen sich im regulatorischen Bereich zukünftig absolut unnötige und wiederkehrende wissenschaftliche Diskussionen vermeiden.

Abstract

Under clinical aspects and in private practice liver diseases are rarely considered in causal connection with the use of herbal drugs and herbal dietary supplements, but in suspected cases a thorough clinical and regulatory causality assessment is mandatory. In initially assumed herbal hepatotoxicity and associated regulatory evaluations by the German regulatory agency, definitions for hepatotoxicity were consistently lacking, upon which causality assssment may have been based. For the description of a risk, even patients were included with lack of established temporal association between herbal use and the appearance the adverse drug reaction (ADR) or with unknown actual liver values, only slightly increased liver values, isolated increased γ-glutamyltransferase, or overt alternative causes including comedication. This continuously led to regulatory high initial case numbers, which were not fundamentally based on clinical and scientific criteria. Heavily debated is also the regulatory use of the WHO method for causality assessment purposes, because this liver unspecific algorithm is neither validated for liver injury nor for any common ADR; this approach therefore is obsolete for a reproducible causality evaluation. Instead, we urgently recommend to use the scale of CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences), which is liver specific and validated for hepatotoxicity. This is the only way to circumvent future absolute unnecessary and redundant scientific discussions in the regulatory field.

Schlüsselwörter

Hepatotoxizität - Lebererkrankungen - pflanzliche Arzneimittel - pflanzliche Ergänzungsmittel - Phytopharmaka - Kausalitätsbewertung

Keywords

hepatotoxicity - liver diseases - herbal drugs - herbal supplements - phytopharmaceuticals - causality assessment

• Literatur

• 1 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Hepatitis im Zusammenhang mit Umckaloabo®. Dtsch Ärztebl 2011; 108: C1399-C1400
• 2 Bénichou C, Danan G, Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs – II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1331-1336
• 3 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Kausalitätsbeurteilung nach WHO ist adäquat. Dtsch Apoth Ztg 2012; 152: 1766-1769
• 4 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Pelargoniumhaltige Arzneimittel: Risiko von Leberschädigungen. 28.06.2012. http://www.bfarm.de Letzter Zugriff 9.1.2013
• 5 Danan G, Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs – I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323-1330
• 6 Friemel A, Sachs B. Hepatotoxische Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Pelargonium-haltigen Arzneimitteln. Bulletin zur Arzneimittelsicherheit. 01.03.2012: 6-7 www.ebm-netzwerk.de/aktuelles/news2012-03-26-2 Letzter Zugriff 9.1.2013
• 7 Licata A, Macaluso FS, Craxi A. Herbal hepatotoxicity: a hidden epidemic. Intern Emerg Med 2012; DOI: DOI: 10.1007/s11739-012-0777-x.
• 8 Schmidt M, Morgan M, Bone K, McMillan J. Kava: a risk-benefit assessment. In: Mills M, Bone K, Eds. The essential guide to herbal safety. St. Louis (Missouri): Elsevier Churchill Livingstone; 2005: 155-221
• 9 Schulze J, Raasch W, Siegers CP. Toxicity of kava pyrones, drug safety and precautions- a case study. Phytomedicine 2003; 10 (Suppl. 04) 68-73
• 10 Stammschulte T, Gundert-Remy U. Spontaneous reports of primarily suspected herbal hepatotoxicity by Pelargonium sidoides: Was causality adequately ascertained?. Regul Toxicol Pharmacol 2012; 64: 342; author reply 343-344
• 11 Teschke R. WHO-Kriterien sind nicht für Lebertoxizität validiert. Dtsch Apoth Ztg 2012; 152: 1766-1769
• 12 Teschke R, Eickhoff A, Wolff A et al. Herbal hepatotoxicity and WHO global introspection method. Ann Hepatol 2013; 12: 11-21
• 13 Teschke R, Frenzel C, Schulze J et al. Spontaneous reports of primarily suspected herbal hepatotoxicity by Pelargonium sidoides: Was causality adequately ascertained?. Regul Toxicol Pharmacol 2012; 63: 1-9
• 14 Teschke R, Frenzel C, Schulze J et al. Suspected herbal hepatotoxicity: The pharmacovigilance dilemma with disputed and obsolete evaluation methods. Regul Toxicol Pharmacol 2012; 64: 343-344
• 15 Teschke R, Frenzel C, Wolff A et al. Initially purported hepatotoxicity by Pelargonium sidoides: the dilemma of pharmacovigilance and proposals for improvements. Ann Hepatol 2012; 11: 500-512
• 16 Teschke R, Glass X, Schulze J. Herbal hepatotoxicity by Greater Celandine (Chelidonium majus): Causality assessment of 22 spontaneous reports. Regul Toxicol Pharmacol 2011; 61: 282-291
• 17 Teschke R, Schmidt-Taenzer W, Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: Is the liver unspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality?. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 567-582
• 18 Teschke R, Schwarzenboeck A, Hennermann KH. Kava hepatotoxicity: a clinical survey and critical analysis of 26 suspected cases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: 1182-1193
• 19 Teschke R, Schwarzenboeck A, Hennermann KH. Causality assessment in hepatotoxicity by drugs and dietary supplements. Br J Clin Pharmacol 2008; 66: 758-66
• 20 Teschke R, Wolff A. Regulatory causality evaluation methods applied in kava hepatotoxicity: Are they appropriate?. Regul Toxicol Pharmacol 2011; 59: 1-7
• 21 Teschke R, Wolff A, Frenzel C et al. Herbal hepatotoxicity: a tabular compilation of reported cases. Liver Int 2012; 32: 1543-1556