Binding Profiles of a Series of 2-Arylpropionic Acid Esters on Cloned Human Muscarinic Receptor Subtypes (m₁-m₅) and Their Relationship to Nootropic Activity

Summary

The muscarinic binding profile of a series of 2-arylpropionic acid esters on cloned human muscarinic receptor subtypes (m₁–m₅) was determined to investigate whether there is a correlation between pharmacological activity and muscarinic receptor subtype selectivity. Among the tested compounds, 1, 7 and 9 showed the highest affinity for the m₂ and m₄ receptors. Compounds 1, 7 and 9 show good affinity for m₄ receptors (pKi = 7.87; 7.73 and 7.10, respectively) and are able to discriminate 10-60 fold between m₄/m₃, and m₄/m₅ subtypes. Conversely, these compounds are able only to weakly discriminate between m₄/m₂. Compounds 1 (50-300 μg kg⁻¹ i.p.) and 7 (1-10 μg kg⁻¹ i.p.), injected 20 min before the training session, are able to prevent the amnesia induced by dicyclomine (2 mg i.p.) in the mouse passive-avoidance test. Compounds 1 and 7, at the highest antiamnesic doses, do not modify motor coordination and spontaneous motility as evaluated by the rota-rod test and Animex apparatus experiments.

Zusammenfassung

Bindungsprofile einer Reihe von 2-Arylpropionsäureestern an geklonte humane muskarinische Rezeptorsubtypen (m₁-m₅) und ihre Beziehung zur nootropischen Aktivität

Das Profil der muskarinischen Rezeptor-Bindung von einer Reihe von 2-Arylpropionsäureestern an geklonte humane muskarinische Rezeptor-Subtypen (m₁-m₅) wurde erstellt, urn zu untersuchen, ob es eine Wechselbeziehung zwischen pharmakologischer Aktivität und Selektivität des muskarinischen Rezeptorsubtypen gibt. Unter den getesteten Substanzen zeigten die Substanzen 1, 7 und 9 die höchste Affinität für die Rezeptoren m₂ und m₄. Die Substanzen 1, 7 und 9 haben eine gute Affinität für den m4-Rezeptor (pKi = 7,87, 7,73 und 7,10) und sind in der Lage, 10-60fach zwischen m4/m1-, m4/m3- und m4/m2-Rezeptoren zu unterscheiden. Im “mouse passive-avoidance test” konnten die Substanzen 1 (50-300 μg kg⁻¹ i.p.) und 7 (1-10 μg kg⁻¹ i.p.), die 20 min vor der Trainingseinheit appliziert wurden, die durch Dicyclomin herbeigeführte Amnesie verhindern. Der “rota-rod test” und die,,Animex apparatus”-Experimente zeigten, daß die Substanzen 1 und 7 in der höchsten gegen Amnesie wirksamen Dosis die motorische Koordinierung und die spontane Mobilität nicht beeinflussen.

Key words

2-Arylpropionic acid esters, effect on amnesia, effect - on learning and memory, muscarinic binding profile - Cholinergic system - Muscarinic receptors