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DOI: 10.1055/s-0031-1300290
Plasma Levels of Glyceryl Trinitrate and Dinitrates during Application of Three Strengths of a New Glyceryl Trinitrate Transdermal Patch
Publication History
Publication Date:
27 December 2011 (online)
Summary
The pharmacokinetic characteristics and the bioavailability of glyceryl trinitrate (GTN, CAS 55-63-0) and of its main metabolities 1,2-glyceryl dinitrate (1,2-GDN, CAS 621-65-8) and 1,3-glyceryl dinitrate (1,3-GDN, CAS 623-87-0) during a single 24-h application of three strengths of a newly developed GTN transdermal patch (Epinitril®) were investigated. The three strengths coded in this paper EPI-5, EPI-10 and EPI-15 have a nominal release rate of GTN of 5, 10 and 15 mg, respectively, in 24 h.
The study was an open, randomized balanced cross-over study on 18 healthy male volunteers, to whom the patches were applied for 24 h to the antero-lateral part of the thorax in three periods, separated by an at least 3-day wash-out. Blood samples were collected before administration, during the 24-h patch application and 1, 3 and 6 h after patch removal. Assayed in plasma were GTN, 1,2-GDN and 1,3-GDN using validated GC/MS methods with stable isotope labeled internal standards (15N3-GTN, 15N2-1,2-GDN, and 15N2-1,3-GDN).
GTN and its two metabolites reached the plateau already 3 h after application of the patches and remained on extended and fairly constant levels during the whole 24-h application. The plasma levels of the three nitrates were proportional to the strengths of the patches. The plasma levels of 1,2-GDN were about 6 times higher than those of GTN. The plasma levels of 1,3-GDN were similar to those of GTN. Upon removal of the patches the concentrations of the three nitrates fell to negligible values within 3 h, an important property when an intermittent GTN therapy is needed in order to avoid tolerance to the drug.
The patches were well tolerated at the application site.
For their good tolerability, small size and transparency, the new GTN patches are very patient friendly, a quality that improves compliance with the therapeutic regimen.
Zusammenfassung
Plasmaspiegel von Glyceryltrinitrat und -dinitraten bei Anwendung von drei Stärken eines neuen transdermalen Glyceryltrinitrat-Pflasters
Die pharmakokinetischen Eigenschaften und die Bioverfügbarkeit von Glyceryltrinitrat (GTN, CAS 55-63-0) und seiner Hauptmetaboliten 1,2-Glyceryldinitrat (1,2-GDN, CAS 621-65-8) und 1,3-Glyceryldinitrat (1,3-GDN, CAS 623-87-0) wurden während einer 24-stündigen Anwendung von drei Stärken eines kürzlich entwickelten transdermalen GTN-Pflasters (Epinitril®) untersucht. Die in dieser Arbeit als EPI-5, EPI-10 und EPI-15 kodierten drei Stärken haben eine nominale Freisetzungsrate von 5, 10 bzw. 15 mg GTN pro 24 h.
Die Studie war offen, cross-over balanciert randomisiert und wurde an 18 männlichen Probanden, bei denen die Pflaster am antero-lateralen Teil des Thorax 24 h lang angewendet wurden, in drei Perioden mit einer 3tägigen Auswaschphase durchgeführt.
Vor Anwendung, während der 24stündigen Anwendung und 1, 3 und 6 h nach Entfernung der Pflaster wurde Blut abgenommen. GTN, 1,2-GDN und 1,3-GDN wurden mit validierten GC/MS-Methoden mit stabilen Isotopen-markierten internen Standards (15N3-GTN, 15N2-1,2-GDN und 15N2-1,3-GDN) im Plasma gemessen.
GTN und seine zwei Metaboliten erreichten schon 3 h nach Beginn der Anwendung ein Plateau, das auf ziemlich konstanten Spiegeln während der ganzen 24stündigen Anwendung erhalten blieb. Die Plasmaspiegel der drei Nitrate waren proportional zu den Stärken der Pflaster. Die Plasmaspiegel von 1,2-GDN waren etwa 6mal höher als die von GTN. Die Plasmaspiegel von 1,3-GDN waren ähnlich wie die von GTN. Nach Entfernung der Pflaster fielen die Konzentrationen der drei Nitrate innerhalb von 3 h auf geringfügige Werte ab, eine wichtige Eigenschaft, wenn eine intermittierende GTN-Therapie erforderlich ist, um eine Arzneimitteltoleranz zu vermeiden.
Die lokale Verträglichkeit der Pflaster war gut.
Wegen ihrer guten Verträglichkeit, ihrer geringen Größe und Dicke und ihrer Transparenz sind die neuen GTN-Pflaster sehr Patienten-freundlich, eine Qualität die die Bereitschaft der Patienten zur Behandlung erhöht.