In vitro Studies of Poorly Absorbed Drugs Using Porcine Intestine in the Ring Model RIMO

Summary

Two compounds, an aminobisphosphonate (A) and a steroid (Β), showing a very large difference in lipophilicity (log PC (A) = O, log PC (B) > 8) but both revealing very poorly absorption in vivo of less than 1% were tested in respect of in vitro absorption and mucoadhesion using a model with porcine intestine named RIMO (ring model). Explanations for the poor absorption of the two compounds were investigated in order to propose methods for absorption enhancement. Moreover, absorption and mucoadhesion were measured for different parts of intestine with radiolabelled substances. Last but not least the inhibiting effect of calcium ions was investigated as well as enhancement by DTT (dithiothreitol), EDTA and bile. Results showed that mucus plays an important role in oral bioavailability. The aminobisphosphonate formed a complex with calcium ions which was insoluble in the mucus and resulted in a smaller amount of substance being absorbed. The very lipophilic steroid was kept back from the mucosa by the hydrophilic mucus, but addition of the solubilizer bile increased the absorption. The results were in good agreement with in vivo bioavailability data. Therefore, simplicity of the model and easy access of porcine intestine by slaughter houses make RIMO a valuable tool for investigations concerning the role of mucus and influences of diverse additives on absorption.

Zusammenfassung

In-vitro-Untersuchungen mit schlecht resorbierbaren Verbindungen unter Verwendung von Schweinedarm im Ringmodell RIMO

Zwei in ihrer Lipophilie deutlich unterschiedliche Verbindungen, ein Aminobisphosphonat (A) und ein Steroid (B) (log PC (A) = 0, log PC (B) > 8), beide mit weniger als 1% In-vivo-Resorption, wurden hinsichtlich ihrer In-vitro-Resorption und Mukoadhäsion an einem Modell mit Schweinedarm (RIMO, Ring-Modell) untersucht. Um Möglichkeiten für eine Resorptionsverbesserung der beiden Verbindungen vorzuschlagen, wurden Erklärungen für ihre schlechte Resorption gesucht. Darüber hinaus wurden Resorption und Mukoadhäsion für verschiedene Darmabschnitte mit radioaktiv markierten Verbindungen untersucht. Der resorptionshemmende Einfluß von Calciumionen sowie Resorptionsförderern wie DTT (Dithiothreitol), EDTA und Galle wurden getestet. Es ergab sich, daß der Mukus für die orale Bioverfügbarkeit eine wichtige Rolle spielt. Das Aminobisphosphonat bildete mit Calciumionen einen Komplex, der im Mukus unlöslich war, was zu einer Abnahme der Resorption führte. Das sehr lipophile Steroid wurde durch den hydrophilen Mukus von der Mukosa zurückgehalten, aber der Zusatz des Lösungsvermittlers Galle erhöhte die Resorption. Die Ergebnisse bestätigten die in vivo erhaltenen Bioverfügbarkeitsdaten. Aufgrund der Einfachheit des Modells und der leichten Zugänglichkeit von Schweinedarm über den Schlachthof ist RIMO ein wertvolles Modell zur Untersuchung des Einflusses von Mukus und verschiedenen Additiven auf die Resorption.

Key words

Drug absorption, intestinal, poor - Intestine - Mucoadhesion - RIMO (ring model) Ring model