Synthesis, Degradation Kinetics and in vitro Antimicrobial Activity of Tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives of Some β-Amino Acids

Summary

Two series of tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione (THTT) derivatives were synthesized, 2a−f and 3a−f, by incorporation of β-alanine and β-phenylalanine, respectively, at the 5^th position of the THTT moiety. Structures of these derivatives were verified by spectral and elemental methods of analyses. The lipophilic properties of the synthesized derivatives, expressed as calculated log P (Clog P), revealed that the β-phenylalanine derivatives, 3a−f, have enhanced lipophilic characters compared to the corresponding β-alanine analogues, 2a−f. The stability of the synthesized derivatives in aqueous buffer solution of pH 7.4, and in 80 % human plasma was studied at 37 °C using high pressure liquid chromatography. As a general pattern, under the investigation conditions β-phenylalanine derivatives were more labile and susceptible for chemical and enzymatic degradation than the corresponding β-alanine analogues. Furthermore, the degradation rates of the synthesized derivatives affected by the variation of substituents on N-3 of the THTT moiety. The antifungal activity of the synthesized compounds was tested in vitro against different strains of fungi using the standard agar disk diffusion method. β-Alanine derivatives, 2e and 2f, bearing an aralkyl group on the 3^ed position of the THTT moiety exhibited antifungal activity against C. albicans and F. oxysporum. Furthermore, 2a, which is also a ß-alanine derivative bearing an ethyl group on the 3ed position of the THTT moiety solely showed a significant in vitro antibacterial activity against Bacillus serreus (Gram positive) and Serratia rhodnii (Gram negative).

Zusammenfassung

Synthese, Abbaukinetik sowie Evaluierung der antimikrobiellen In-vitro-Aktivität von Tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazin-2-thion-Derivaten einiger ß-Aminosäuren

Durch Einführung einer ß-Alaninbzw. ß-Phenylalanin-Einheit in Position 5 von Tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazin-2-thion (THTT) wurden die THTT-Derivate 2a-f bzw. 3a-f dargestellt. Der Strukturbeweis erfolgte mittels spektroskopischer Methoden sowie Elemantaranalyse. Die Berechnung der log P-Werte (Clog P-Werte) ergab eine erhöhte Lipophilie der β-Phenylalanin-Derivate 3a−f gegenüber ihren β-Alanin-Analoga 2a−f. Im Rahmen von HPLC-unterstützten Stabilitätsuntersuchungen der synthetisierten Derivate in wäßrigem Puffer (pH 7.4) und humanem Plasma (80 %) bei 37^oC erwiesen sich die β-Phenylalanin-Derivate 3a−fim allgemeinen als empfindlicher gegenüber chemischem und enzymatischem Abbau, wobei eine Abhängigkeit der Stabilität von der Art der Substitution an N-3 der THTT-Substruktur beobachtet wurde. Die antimykotische Aktivität bezüglich einer Reihe von Pilzstämmen wurde mit Hilfe von Agardiffusions-Tests ermittelt. Hierbei zeigten ß-Alanine-Derivate ohne Arylalkyl-Substituenten in Position 3 der THTT-Einheit (2e und 2f ) antimykotische Aktivität bezüglich C. albicans und F. oxy-sporum. Darüber hinaus erwies sich 2a, ein ß-Alanin-Derivat ohne Ethylrest in Position 3 der THTT-Einheit, in vitro als signifikant antibakteriell wirksam gegenüber Bacillus serreus (Gram positiv) und Serratia rhodnii (Gram negativ).

Key words

β-Alanine - β-Phenylalanine - Tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione derivatives, antimicrobial activity in vitro, - degradation kinetics, lipophilicity