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DOI: 10.1055/s-0031-1297138
Pharmacokinetics of Galantamine, a Cholinesterase Inhibitor, in Several Animal Species
Publication History
Publication Date:
25 December 2011 (online)
Summary
In this publication, single and repeated dose experiments in rats, mice, rabbits and dogs are reported to assess the pharmacokinetics of galantamine (CAS-1953-04-4), a tertiary alkaloid with reversible cholinesterase inhibiting and nicotinic receptor modulatory properties developed for the treatment of Alzheimer’s disease in humans.
Rats received single i.v. and single and repeated oral administrations of various doses, up to 160 mg/kg/day. In mice, only repeated oral administration of galantamine was investigated, up to 40 mg/ kg/day. Galantamine single and repeated oral doses up to 32 mg/kg/day were administered to female pregnant rabbits. Beagle dogs received single i.v. and single and repeated oral administrations of doses up to 8 mg/kg/day.
Generally, oral absorption was rapid, with maximal plasma levels reached within 2 h in all species. Absolute oral bioavailability of a gavage dose was high in rat (77 %) and dog (78 %). In mice and rats, the bioavailability of galantamine administered via the food was lower than of galantamine administered by gavage. Elimination half-life of galantamine was relatively large in rat and dog and smaller in mouse and rabbit. In general, galantamine displayed dose-proportional to somewhat more than dose-proportional kinetics. In rats, plasma levels were lower in females than in males, whereas in mice, females showed higher levels than males. No gender differences were observed in dogs. No relevant differences in exposure to galantamine were found in rats and dogs upon oral administration of galantamine obtained as a natural extract or from chemical synthesis.
The exposure to the active metabolite norgalantamine in plasma of the different animal species was low, except in the dog where the steady-state norgalantamine exposure was approximately 75 % of galantamine exposure.
Galantamine plasma levels after single and repeated administration of 10 mg/kg/day in all species investigated except female rat and rabbit were much higher than mean therapeutic plasma levels of galantamine obtained in humans. The pharmacokinetic profile of galantamine after repeated oral administration in rats was most similar to the profile obtained after repeated administration of 12 mg b.i.d. in man.
Zusammenfassung
Pharmakokinetik von Galantamin, einem Cholinesterase-Hemmer, bei verschiedenen Tierspezies
Im vorliegenden Beitrag wird über Versuche mit Einzel- und Mehrfachdosierung an Ratten, Mäusen, Kaninchen und Hunden berichtet, um die Pharmakokinetik von Galantamin (CAS-1953-04-4), einem tertiären Alkaloid mit reversibler Cholinesterasehemmung und Nikotinrezeptor-verändernden Eigenschaften, das zur Behandlung des Morbus Alzheimer beim Menschen entwickelt wurde, zu beurteilen.
Ratten erhielten einmalig i.v. und einmalig und mehrfach oral unterschiedliche Dosen bis zu 160 mg/kg/Tag. Bei Mäusen wurde nur die wiederholte orale Verabreichung von Galantamin bis zu 40 mg/kg/Tag untersucht. Trächtigen Kaninchenweibchen wurde Galantamin als Einzelund Mehrfachdosis bis zu 32 mg/kg/ Tag verabreicht.
Beagle-Hunde erhielten einmalig i.v. und einmalig und mehrfach oral Dosen bis zu 8 mg/kg/Tag.
Die Resorption erfolgte im allgemeinen nach oraler Gabe schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel bei allen Spezies innerhalb 2 h erreicht wurden.
Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer mittels Magensonde verabreichten Dosis war bei Ratten (77 %) und Hunden (78 %) hoch. Bei Mäusen und Ratten war die Bioverfügbarkeit von Galantamin, das über die Nahrung verabreicht wurde, niedriger als von Galantamin, das über eine Magensonde gegeben wurde. Die Eliminationshalbwertszeit von Galantamin war bei Ratte und Hund relativ hoch und niedriger bei Maus und Kaninchen. Ganz allgemein war die Kinetik von Galantamin dosisproportional oder etwas mehr als dosisproportional. Bei Ratten waren die Plasmaspiegel bei weiblichen Tieren geringer als bei männlichen, während bei Mäusen die weiblichen Tiere höhere Spiegel aufwiesen als die männlichen. Bei Hunden wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede festgestellt. Bei Ratten oder Hunden wurden keine relevanten Unterschiede in der Freisetzung von Galantamin nach oraler Verabreichung von Galantamin, das als natürlicher Extrakt oder aus der chemischen Synthese gewonnen wurde, gefunden.
Die Exposition des aktiven Metaboliten Norgalantamin im Plasma der verschiedenen Tierspezies war gering, mit Ausnahme beim Hund, bei dem die Steady-State-Exposition etwa 75 % der Galantamin-Exposition betrug.
Die Galantamin-Plasmaspiegel nach einmaliger und mehrfacher Gabe von 10 mg/kg/Tag waren bei allen untersuchten Spezies mit Ausnahme weiblicher Ratte und Kaninchen weitaus höher als die mittleren therapeutischen Plasmaspiegel von Galantamin beim Menschen. Das pharmakokinetische Profil von Galantamin nach mehrfacher oraler Gabe bei Ratten war dem Profil, das sich nach wiederholter Verabreichung von 12 mg zweimal täglich beim Menschen ergab, sehr ähnlich.