Comparative Bioavailability Study of Two Preparations of Letrozole in Healthy Subjects

Summary

The bioavailability of a new letrozole (CAS 112809-51-5) preparation was compared with the reference preparation of the drug in 25 healthy volunteers, aged between 18 and 33. A single dose of 2.5 mg was given orally in the fasted state, using a randomized two-way, cross-over protocol. A washout period of two weeks separated both treatment periods. Blood samples were obtained at regular time intervals, until 312 h after drug administration. After solid phase extraction (SPE) letrozole plasma levels were measured by high pressure liquid chromatography that was validated before the start of the study (UV detector, fluoroletrozole as an internal standard). The limit of quantification was 1.4 nmol/ml. The following pharmacokinetics parameters were calculated from letrozole plasma concentrations: AUC(_0–∞), AUC_0–t, C_max, t_max, Frel, MRT, t_1/2, k_el. The confidence intervals for the statistical calculations of AUC(_0–∞), Cmax, t_max were 95 % and AUC_0–t MRT, t_1/2, k_el were tested by means of the unpaired t-tests procedure and after logarithmic transformation for overall significant differences using analysis of variance - three-way ANOVA. The AUC(_0–∞) ratio test/reference and the 90 % confidence interval were 99.52 %, and 94.05-107.31 %, respectively. The C_max ratio test/reference and the 90 % confidence interval were 89.18 %, and 84.48-98.60 %, respectively. AUC(_0–∞) and C_max ratios (90 % CI) were within the 80–125 % interval required for bioequivalence as stipulated in the current international regulations of the European Agency for the Evalution of Medicinal Products and the Food and Drug Administration. Therefore it is concluded that the new letrozole preparation is therapeutically equivalent to the reference preparation for both the extent and the rate of absorption after single dose administration in healthy volunteers.

Zusammenfassung

Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie mit zwei Letrozol-Präparaten an gesunden Probanden

Die Bioverfügbarkeit eines neuen Le-trozol- (CAS 112809-51-5) Präparates wurde mit derjenigen eines Referenzpräparates an 25 gesunden Probanden im Alter zwischen 18 und 33 Jahren verglichen. Eine Einzeldosis von 2,5 mg wurde oral an die nüchternen Probanden verabreicht; die Studie wurde nach einem randomisierten Two-way-Crossover-Design durchgeführt. Eine 2-wöchige Auswaschphase lag zwischen den beiden Behandlungszeiträumen. Die Blutproben wurden in regelmäßigen Zeitabständen bis 312 h nach der Verabreichung der Substanz entnommen. Nach der Feststufenextraktion wurden die Letrozol-Plasmawerte mittels einer vor Studienbeginn validierten HPLC-Methode bestimmt (UV-Detektor, Fluoroletrozol als interner Standard). Die Bestimmungsgrenze lag bei 1,4 nmol/ml. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden anhand der Plasmakonzentration von Letrozol berechnet: AUC(_0–∞), AUC(_0–t), C_max, t_max, F_rel, MRT, t_1/2, kel. Das Vertrauensintervall für die statistischen Berechnungen von AUC_(0-∞), C_max und t_max betrug 95 %. AUC_(0-t), MRT und t_1/2, k_el wurden mittels des nichtpaarigen t-Tests sowie nach logarithmischer Transformation (allgemeine signifikante Unterschiede) mittels Varianzanalyse/ Dreiwege-ANOVA evaluiert. Das Verhältnis Test/Referenz für AUC_(0-∞) und das 90 %-Vertrauensintervall (90 % CI) betrugen 99,52 % bzw. 94,05-107,31 %. Das Verhältnis Test/Referenz für C_max und das 90 % CI betrugen 89,18 % bzw. 84,48-98,60 %. Somit lag das 90 % CI für AUC_(0-∞) und C_max im von der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products und der FDA festgelegten Bioäquivalenzbereich von 80–125 %. Daraus ist zu schließen, daß die neue Letrozol-Zubereitung dem Referenzpräparat bei den gesunden Probanden gleichwertig ist, sowohl hinsichtlich des Ausmaßes als auch der Geschwindigkeit der Absorption der Einzeldosis.

Key words

Aromatase inhibitor - CAS 112809-51-5 - Letrozole, bioavailability, bioequivalence, pharmacokinetics