Stammzell-induzierte Leberregeneration

Zusammenfassung

Hintergrund: Die Leber kann sich nach einer Teilresek­tion quantitativ und qualitativ sehr gut regenerieren. Unter einer bestimmten kriti­schen Grenze des prospektiven Leberrestvolumens (FLRV), geht eine Leberteilresektion dennoch mit einer großen Gefahr einer Lebersynthesestörung bis hin zur Leberinsuffizienz einher. Verschiedene Untersuchungen deuten auf einen wesentlichen Einfluss von Knochenmarksstammzellen (KMSZ) auf die Leberregeneration hin. Wir berichten hier über unsere Erfahrungen mit einer Kombination aus portalvenöser Embolisation (PVE) mit Applikation von CD133+-KMSZ in die prospektiv verbleibende Leber. Patienten und Methoden: Aufgrund eines zu niedrigen FLRV vor geplanter erweiterter Rechts-Hemihepatektomie bei einem Malignom der Leber musste bei 11 aufeinanderfolgenden Patienten eine PVE der Segmente I, IV–VIII zur Induktion einer Hypertrophie durchgeführt werden. Bei diesen 11 Patienten versprach die PVE alleine allerdings keine ausreichende Proliferation, da sie zusätzlich zu dem zu geringen FLRV auch noch Zeichen einer verminderten Leberparenchymqualität aufwiesen. Diese Patienten erhielten zusätzlich zur PVE autologe CD133+-KMSZ über die Portalvenenäste der Segmente II und III. Die Leber- und Tumorvolumina wurden mittels helikaler Computertomografie (CT) ermittelt. Die absolute, tägliche und relative Zunahme des Volumens wurden gemessen und mittels t-Test oder Wilcoxon-Test mit einem Kollektiv, welches nur eine PVE erhielt, verglichen. Ergebnisse: Bei den Patienten zeigte sich ein relativer Zuwachs der Segmente II und III von 77,3 % ± 38,2 % des gesamten Lebervolumens bzw. von 9,5 ± 4,3 mL pro Tag bis zur Resektion. Dies war signifikant mehr als bei dem historisch verglichenen Kollektiv mit PVE alleine mit 39,1 % ± 20,4 % bzw. 4,1 ± 1,9 mL pro Tag. Wir konnten daher bei Patienten mit PVE in Kombination mit der Anwendung von CD133+-Zellen nach 27 ± 11 Tagen die Resektion durchführen, nach PVE alleine erst nach 45 ± 21 Tagen (p = 0,02). Das Überleben war dabei weder in der frühen postoperativen Phase, noch im Langzeit-Follow-up durch die kürzere Wartezeit negativ beeinflusst. Schlussfolgerung: Die PVE in Kombination mit der Applikation von CD133+-KMSZ kann offensichtlich die Leberregeneration beschleunigen. Dieses Verfahren hat das Potenzial bei Patienten noch eine intentionell kurative Resektion durchzuführen, die ansonsten wegen der drohenden Leberinsuffizienz nicht möglich wäre. 

Abstract

Background: The liver has an excellent regenerative capacity after resection. However, below a critical level of future liver remnant volume (FLRV), partial hepatectomy is accompanied by a significant increase of postoperative liver failure. There is accumulating evidence for the contribution of bone marrow stem cells (BMSC) to participate in liver regeneration. Here we report our experience with portal vein embolisation (PVE) and CD133+ BMSC administration to the liver, com­pared with PVE alone, to augment hepatic regen­eration in patients with critically low FLRV or impaired liver function. Patients and Methods: Eleven patients underwent PVE of liver segments I and IV–VIII to stimulate hepatic regeneration prior to extended right hepatectomy. In these 11 patients with a FLRV ­below 25 % and / or limited quality of hepatic parenchyma, PVE alone did not promise adequate proliferation. These patients underwent additional BMSC administration to segments II and III. Two radiologists blinded to patients‘ identity and each other‘s results measured liver and tumour volumes with helical computed tomography. Absolute, relative and daily FLRV gains were com­pared with a group of patients that underwent PVE alone. Results: The increase of the mean absolute FLRV after PVE with BMSC application from 239.3 mL ± 103.5 (standard deviation) to 417.1 mL ± 150.4 was significantly higher than that from 286.3 mL ± 77.1 to 395.9 mL ± 94.1 after PVE alone (p < 0.05). Also the relative gain of FLRV in this group (77.3 % ± 38.2 %) was significantly higher than that after PVE alone (39.1 % ± 20.4 %) (P = 0.039). In addition, the daily hepatic growth rate after PVE and BMSC application (9.5 ± 4.3 mL / d) was sig­nificantly superior to that after PVE alone (4.1 ± 1.9 mL / d) (p = 0.03). Time to surgery was 27 days ± 11 in this group and 45 days ± 21 after PVE alone (p = 0.02). Short- and long-term survival were not negatively influenced by the shorter waiting period. Conclusion: In patients with malignant liver lesions, the com­bination of PVE with CD133+ BMSC administration substantially increased hepatic regeneration compared with PVE alone. This procedure bears the potential to allow the safe resection of patients with a curative intention that would otherwise carry the risk post-operative liver failure. 

Schlüsselwörter

Leberresektion - Leberversagen - Leberchirurgie - Resektabilität - Stammzelltherapie

Key words

liver resection - liver failure - liver surgery - resectability - stem cell therapy

Literatur

• 1 Iwatsuki S, Starzl T E. Personal experience with 411 hepatic resections.  Ann Surg. 1988;  208 421-434
• 2 Vauthey J N, Baer H U, Guastella T et al. Comparison of outcome between extended and nonextended liver resections for neoplasms.  Surgery. 1993;  114 968-975
• 3 Bozzetti F, Gennari L, Regalia E et al. Morbidity and mortality after surgical resection of liver tumors. Analysis of 229 cases.  Hepatogastro­enterology. 1992;  39 237-241
• 4 Brancatisano R, Isla A, Habib N. Is radical hepatic surgery safe?.  Am J Surg. 1998;  175 161-163
• 5 Cunningham J D, Fong Y, Shriver C et al. One hundred consecutive he­patic resections. Blood loss, transfusion, and operative technique.  Arch Surg. 1994;  129 1050-1056
• 6 Hemming A W, Reed A I, Howard R J et al. Preoperative portal vein embolization for extended hepatectomy.  Ann Surg. 2003;  237 686-693
• 7 Schindl M J, Redhead D N, Fearon K C et al. The value of residual liver volume as a predictor of hepatic dysfunction and infection after major liver resection.  Gut. 2005;  54 289-296
• 8 Truant S, Oberlin O, Sergent G et al. Remnant liver volume to body weight ratio > or = 0.5 %: A new cut-off to estimate postoperative risks after extended resection in noncirrhotic liver.  J Am Coll Surg. 2007;  204 22-33
• 9 Broering D C, Hillert C, Krupski G et al. Portal vein embolization vs. portal vein ligation for induction of hypertrophy of the future liver remnant.  J Gastrointest Surg. 2002;  6 905-913
• 10 Madoff D C, Hicks M E, Vauthey J N et al. Portal vein embolization with polyvinyl alcohol particles and coils in preparation for major liver resection for hepatobiliary malignancy: safety and effectiveness – study in 26 patients.  Radiology. 2003;  227 251-260
• 11 Alison M R, Poulsom R, Jeffery R et al. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells.  Nature. 2000;  406 257
• 12 Petersen B E, Bowen W C, Patrene K D et al. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells.  Science. 1999;  284 1168-1170
• 13 Theise N D. Liver stem cells: the fall and rise of tissue biology.  Hepatology. 2003;  38 804-806
• 14 Forbes S J, Vig P, Poulsom R et al. Bone marrow-derived liver stem cells: their therapeutic potential.  Gastroenterology. 2002;  123 654-655
• 15 De Silvestro G, Vicarioto M, Donadel C et al. Mobilization of peripheral blood hematopoietic stem cells following liver resection surgery.  Hepatogastroenterology. 2004;  51 805-810
• 16 Gehling U M, Willems M, Dandri M et al. Partial hepatectomy induces mobilization of a unique population of haematopoietic progenitor cells in human healthy liver donors.  J Hepatol. 2005;  43 845-853
• 17 Klein H M, Ghodsizad A, Borowski A et al. Autologous bone marrow-derived stem cell therapy in combination with TMLR. A novel therapeutic option for endstage coronary heart disease: report on 2 cases.  Heart Surg Forum. 2004;  7 E416-E419
• 18 Klein H M, Ghodsizad A, Marktanner R et al. Intramyocardial implantation of CD133+ stem cells improved cardiac function without bypass surgery.  Heart Surg Forum. 2007;  10 E66-E69
• 19 Stamm C, Westphal B, Kleine H D et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration.  Lancet. 2003;  361 45-46
• 20 Ghodsizad A, Ruhparwar A, Marktanner R et al. Autologous transplantation of CD133+ BM-derived stem cells as a therapeutic option for ­dilatative cardiomyopathy.  Cytotherapy. 2006;  8 308-310
• 21 Fuerst G, Schulte am Esch J, Poll L W et al. Portal vein embolization and autologous CD133+ bone marrow stem cells for liver regeneration: initial experience.  Radiology. 2007;  243 171-179
• 22 Schulte am Esch 2nd J, Knoefel W T, Klein H M et al. Portal application of autologous CD133+ bone marrow cells to the liver: a novel concept to support hepatic regeneration.  Stem Cells. 2005;  23 463-470
• 23 Nagasue N, Yukaya H, Ogawa Y et al. Human liver regeneration after major hepatic resection. A study of normal liver and livers with chronic hepatitis and cirrhosis.  Ann Surg. 1987;  206 30-39
• 24 Ghodsizad A, Klein H M, Borowski A et al. Intraoperative isolation and processing of BM-derived stem cells.  Cytotherapy. 2004;  6 523-526
• 25 Kountouras J, Boura P, Lygidakis N J. Liver regeneration after hepatectomy.  Hepatogastroenterology. 2001;  48 556-562
• 26 Czaja M J. Liver regeneration following hepatic injury.. In: Strain A J, Diehl A M, Hrsg Liver growth and repair.. 1st ed. London: London; 1998: 28-49
• 27 Zhang Y, Bai X F, Huang C X. Hepatic stem cells: existence and origin.  World J Gastroenterol. 2003;  9 201-204
• 28 Grisham J W, Coleman W B. Neoformation of liver epithelial cells: progenitor cells, stem cells, and phenotypic transitions.  Gastroenterology. 1996;  110 1311-1313
• 29 Fujii H, Hirose T, Oe S et al. Contribution of bone marrow cells to liver regeneration after partial hepatectomy in mice.  J Hepatol. 2002;  36 653-659
• 30 Schwartz R E, Reyes M, Koodie L et al. Multipotent adult progenitor cells from bone marrow differentiate into functional hepatocyte-like cells.  J Clin Invest. 2002;  109 1291-1302
• 31 Körbling M, Katz R L, Khanna A et al. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells.  N Engl J Med. 2002;  346 738-746
• 32 Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy M et al. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo.  Nat Med. 2000;  6 1229-1234
• 33 Crosby H A, Strain A J. Adult liver stem cells: bone marrow, blood, or liver derived?.  Gut. 2001;  48 153-154
• 34 Newsome P N, Johannessen I, Boyle S et al. Human cord blood-derived cells can differentiate into hepatocytes in the mouse liver with no evidence of cellular fusion.  Gastroenterology. 2003;  124 1891-1900
• 35 Hatch H M, Zheng D, Jorgensen M L et al. SDF-1alpha / CXCR4: a mech­anism for hepatic oval cell activation and bone marrow stem cell recruitment to the injured liver of rats.  Cloning Stem Cells. 2002;  4 339-351
• 36 Fan T X, Hisha H, Jin T N et al. Successful allogeneic bone marrow transplantation (BMT) by injection of bone marrow cells via portal vein: stromal cells as BMT-facilitating cells.  Stem Cells. 2001;  19 144-150
• 37 Wang X, Willenbring H, Akkari Y et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes.  Nature. 2003;  422 897-901
• 38 Vassilopoulos G, Wang P R, Russell D W. Transplanted bone marrow regenerates liver by cell fusion.  Nature. 2003;  422 901-904
• 39 Jang Y Y, Collector M I, Baylin S B et al. Hematopoietic stem cells convert into liver cells within days without fusion.  Nat Cell Biol. 2004;  6 532-539
• 40 Aldeguer X, Debonera F, Shaked A et al. Interleukin-6 from intrahepatic cells of bone marrow origin is required for normal murine liver regeneration.  Hepatology. 2002;  35 40-48