Fertilitätsprotektion bei Frauen

Einleitung

Die steigenden Überlebensraten bei onkologischen Erkrankungen und die Fortschritte der Reproduktionsmedizin haben zur Entwicklung verschiedener fertilitätsprotektiver Techniken geführt. Empfehlungen, diese Techniken anzuwenden, können jedoch nicht pauschal formuliert werden, sondern bedürfen immer einer individuellen Einschätzung seitens der Onkologen hinsichtlich der Prognose der Erkrankung, der Art und Dringlichkeit der Chemotherapie, seitens der Reproduktionsmediziner hinsichtlich der Durchführbarkeit und Effizienz der fertilitätsprotektiven Techniken und seitens der Patientinnen und ihren Partnern hinsichtlich der individuellen Bedürfnisse. Da die Maßnahmen bis auf die Transposition der Ovarien in der Regel nicht von der Krankenkasse übernommen werden, ist zusätzlich eine Entscheidung im Hinblick auf die damit verbundenen finanziellen Belastungen erforderlich.

Weil dank moderner Medizin immer mehr Betroffene eine Krebserkrankung überstehen, sollte frühzeitig für einen späteren Kinderwunsch vorgesorgt werden.

Im Folgenden werden zunächst die wesentlichen fertilitätsprotektiven Techniken beschrieben und im Anschluss deren Anwendung bei Mammakarzinomen, Hodgkin-Lymphomen und Borderline-Tumoren der Ovarien dargestellt.

Literatur

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Kommentar 1

H.-R. Tinneberg

Da Jahrzehnte durch Kryokonservierung von Samenzellen ein Fertilitätserhalt bei Männern möglich war, liegen nun detaillierte Empfehlungen in Form einer Leitlinie zur Fertilitätsprotektion bei Frauen vor. In der Kurzfassung zeigt sich in sehr komprimierter und sehr übersichtlicher Form das gesamte zum gegenwärtigen Zeitpunkt verfügbare Instrumentarium für einen Fertilitätserhalt bei Frauen, sowohl nach unterschiedlichen Krankheitsentitäten als auch hinsichtlich der unterschiedlichen Eignung jeweils verfügbarer Verfahren. In der Diskussion mit aktueller Literatur werden sehr eindrücklich die Grenzen der angesprochenen Verfahren aufgezeigt und deutlich weiterhin bestehender Forschungsbedarf erwähnt. Als besonders problematisch zeigen sich Tumoren der Ovarien, die eine Kryokonservierung von Ovargewebe als mit einer Replantation des Tumors verbunden erscheinen lassen. Ebenso beinhalten östrogenrezeptorpositive Tumoren eine deutliche Ambivalenz, da sowohl eine ovarielle Stimulation als auch eine spätere Schwangerschaft als mit hohem Risiko behaftet angesehen werden müssen.

Ungeachtet dessen zeigt die Kurzfassung der Leitlinien sehr deutlich, dass mittlerweile die Fertilitätsprotektion bei Frauen zum Standardrepertoire onkologisch tätiger Ärzte in enger Zusammenarbeit mit Fertilitätszentren darstellt. Wenngleich die Nutzung dieser Methoden weit hinter dem anzunehmenden Bedarf zurücksteht und auch die Nutzung, z. B. von eingefrorenem Ovargewebe zu einem eher geringen Teil erfolgt, muss ärztlicherseits ausdrücklich auf die vielfältigen Möglichkeiten einer Fertilitätsprotektion bei Frauen hingewiesen werden. Hierzu hilft gerade die Kurzfassung der Leitlinien in knapper übersichtlicher Form.

Prof. Dr. Dr. h. c. H.-R. Tinneberg
Direktor der Frauenklinik
Universitätsklinkikum Gießen und Marburg GmbH
Klinikstraße 28
35385 Gießen
Email: [e-mail]

Kommentar 2

B. Gerber, M. Dieterich

Dem Anliegen der Arbeitsgruppe um Herrn von Wolff, Empfehlungen zur Anwendung verschiedener fertilitätsprotektiver Techniken zu machen, gebührt zunächst ein großes Lob. So wissen Gynäkologen, Onkologen, Strahlentherapeuten etc. sehr wohl, wie schwer die Frage nach Erhaltung der Fertilität im Einzelfall zu beantworten ist. Andererseits ist das Evidenzniveau solcher Empfehlungen gering [1]. Bedauerlicherweise sind die Empfehlungen durch eine mehrheitliche Gruppe von Reproduktionsmedizinern erstellt worden. So vermisst man z. B. Genetiker, Ethiker, Strahlentherapeuten und Psychologen in der Arbeitsgruppe. Nachstehend sollen einige ergänzende Kommentare zu den gemachten Empfehlungen gegeben werden, die sich verständlicherweise auf das gynäkologische Fachgebiet beschränken.

Transposition der Ovarien

Eine Verlagerung der Adnexe ist gängige Praxis bei jungen Frauen mit Uterusmalignomen, allerdings geht es hier um die Erhaltung der Ovarfunktion [1]. Wenn die Autoren schreiben, dass das „…mobilisierte Ovar nach kranio-lateral geschwenkt, fixiert und mit Clips markiert …“ wird, bedeutet dies die Absetzung der Adnexe vom Uterus. Für einen Nichtreproduktionsmediziner stellt sich die Frage, wie in diesen Fällen die Follikelpunktion durchgeführt wird.

Aus strahlentherapeutischer Sicht gibt es bei einer modernen Strahlungsplanung nur sehr selten eine Indikation für eine Verlagerung der Adnexe. Bei distalen Rektumkarzinomen werden die Adnexe völlig aus dem Bestrahlungsgebiet herausgehalten.

Problematisch scheint auch die Strahlenbelastung des Uterus mit etwa 30–40 % der Gesamtdosis. So wurden vermehrt uterine Komplikationen nach Beckenbestrahlung (Aborte, Frühgeburten, Wachstumsretardierungen, Frühgeburten, Plazentationsstörungen) gesehen [4].

Kryokonservierung unfertilisierter und fertilisierter Oozyten

Stimulation, Punktion von Eizellen, IVF (In-vitro-Fertilisation) oder ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) und Einfrieren von fertilisierten Oozyten für spätere Implantationen stellen den derzeitigen Standard dar. Häufig fehlt jedoch ein fester Partner, sodass unbefruchtete Eizellen kryokonserviert werden müssen. Dies ist sicherlich eine zukunftsweisende Technik. Mit einer Lebendgeburtenrate von 6–8 % pro aufgetaute Eizelle ist dieses Verfahren den obigen Standardverfahren jedoch (noch) deutlich unterlegen.

Kryokonservierung von Ovargewebe

Bei weltweit 12 Schwangerschaften und 6–8 Geburten nach Kryokonservierung und Retransplantation von Ovargewebe muss dieses Verfahren derzeit als experimentell angesehen werden. Auch kann die Möglichkeit der wiedereinsetzenden Funktion der verbliebenen Ovarien nicht sicher ausgeschlossen werden.

Die Autoren weisen zu Recht auf die Möglichkeit einer Retransplantation klinisch okkulter Metastasen hin.

Bei jungen Frauen mit Mammakarzinom ist das Risiko einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation (BRCA: Brustkrebs) erhöht, sodass auch das Risiko für die Entstehung eines späteren Ovarialkarzinoms im kryokonservierten und retransplantierten Ovarialgewebe erhöht ist [5].

Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten

Die Applikation von GnRHa (Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonist) während der Chemotherapie muss differenzierter dargestellt werden. Retrospektive Untersuchungen mit nicht zeitgemäßen Chemotherapieregimen belegen eine Wirkung für GnRHa. Bis heute ist deren Wirkungsmechanismus aber weitgehend unklar [12]. Zwar konnte in einer ägyptischen Studie ein ovarprotektiver Effekt für GnRHa gezeigt werden, kritisch muss allerdings die Dosis sowie Abstände der einzelnen Chemotherapiezyklen hinterfragt werden [6]. So verwundert, dass bei einem medianen Alter von 29 Jahren nur 33 % der Patientinnen über wiedereinsetzende Menstruationen berichteten. Laut [Tab. 1] hätte dieser Anteil > 80 % sein müssen. Obwohl der Titel der Arbeit von Behringer et al. 2010 „No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group.“ lautet, schlussfolgern die Autoren, „…verdichtet sich zunehmend die Evidenz, dass GnRHa eine ovarialprotektive Wirkung haben…“. Ebenfalls als Abstracts vorliegende Studien mit konträren Ergebnissen wurden nicht berücksichtigt. So konnten 2 prospektiv randomisierte Studien zu dieser Fragestellung mit modernen Chemotherapieregimen ± GnRHa bei Mammakarzinompatientinnen zeigen, dass nach einem medianen Follow-up von 2 Jahren 88 vs. 84 % bzw. 93 vs. 97 % aller Patientinnen über wiedereinsetzende regelmäßige Menstruationen berichteten [7], [8]. In einer weiteren aktuellen Studie (Leonard, RC; ASCO 2010, # 590) konnte ebenfalls kein Vorteil für die simultane GnRHa-Gabe zur Chemotherapie gefunden werden. In den AGO-Therapieempfehlungen (AGO: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) aus dem Jahr 2010 (LOE 1b/B AGO) – die Autoren berufen sich noch auf die Version aus dem Jahr 2009 – wird von einer GnRHa-Gabe zum Ovarschutz klar abgeraten. Insofern sollten auch die Empfehlungen in [Tab. 2] relativiert werden.

Das Zervixkarzinom tritt zunehmend häufiger bei jungen Frauen mit noch bestehendem Kinderwunsch auf. Wenn schon auf die Transposition der Ovarien hingewiesen wird, so hätte man sich den Hinweis auf die Möglichkeit der Uterus erhaltenden vaginalen oder abdominalen radikalen Trachelektomie gewünscht [1]. Bei jungen prämenopausalen Patientinnen mit einem gut differenzierten Korpuskarzinom (G1) und fehlender Myometriuminfiltration im Ultraschall, in der Hysteroskopie und Abradat kann eine Gestagentherapie (z. B. 400–600 mg/d Medroxyprogestreonacetat für 3–6 Monate) erfolgen.

Die Autoren führen wiederholt eine qualifizierte und umfassende Beratung an, dem vorbehaltlos zugestimmt werden kann. In einigen Fällen wird man jedoch an ethische Grenzen stoßen, wie z. B. fertilitätsprotektive Beratung bei sehr jungen Patientinnen mit Mammakarzinom und sehr ungünstigen Prognosekriterien.

Die Kosten der einzelnen Verfahren sollten in etwa angegeben werden.

Prof. Dr. med. B. Gerber
Universitäts-Frauenklinik Rostock
Südring 81
18059 Rostock
Email: [e-mail]

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Kommentar 3 (zum Kommentar 2 von Gerber und Dieterich)

M. von Wolff

Einen herzlichen Dank an die Kollegen B. Gerber und M. Dieterich für die ausführliche Kommentierung. Die Kommentare sind überwiegend selbstredend und ergänzen die von uns dargestellten Empfehlungen sehr konstruktiv.

Lediglich die Kommentierung unserer Ausführungen zu Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRHa) bedürfen einer zusätzlichen Stellungnahme, damit der Leser die Komplexität der Thematik besser fassen und sich ein eigenes Bild machen kann.

In unseren Empfehlungen haben wir in der Tat geschrieben, dass sich zunehmend die Evidenz, dass GnRHa eine ovarialprotektive Wirkung haben, verdichtet. Die Aussage beruht auf einer objektiven Beurteilung der publizierten Daten. Da im Text die Daten korrekt dargelegt werden, möchten wir deswegen auf diesen verweisen.

Uns ist bewusst, dass Behringer et al. in ihrer Studie zum Schluss kommen, dass GnRHa keinen ovarialprotektiven Effekt haben. Wir halten aber diese Schlussfolgerung aufgrund der publizierten Daten und die Wahl des Titels der Studie für irreführend. Bei nur 18 auswertbaren Patientinnen, von denen 67 % ohne GnRHa im Vergleich zu 89 % mit GnRHa noch eine regelmässige Menstruation hatten, müsste die Schlussfolgerung sein, dass an dem kleinen untersuchten Kollektiv von Patientinnen ein statistischer Effekt nicht nachweisbar war.

Gerber und Dieterich zitieren in ihrem Kommentar zusätzlich als Abstrakts publizierte Studien, gemäss derer GnRHa keinen Effekt haben [1], [2]. Es ist richtig, dass die genannten Studien, die jedoch noch nicht als vollständige Publikation vorliegen, keinen Effekt von GnRHa aufzeigen konnten. Wir möchten aber darauf hinweisen, dass in einem Kollektiv, in welchem schon ohne eine GnRHa-Co-Medikation bei 84 % zw. 97 % der Patientinnen noch regelmäßige Menstruationen festgestellt wurden, ein Effekt einer GnRHa-Gabe gar nicht nachweisbar sein kann. Somit konnten die zwei von Gerber und Dieterich zitierten Studien zwar sehr interessante Daten zur geringen Ovarialtoxizität der verwendeten Chemotherapien aufzeigen, waren aber eher nicht dazu geeignet, eine ovarialprotektive Wirkung von GnRHa zu untersuchen.

Des Weiteren: Wenn in eine Bewertung auch Abstrakts mit einbezogen werden, so muss auch das Abstrakt von Del Masto [3] zitiert werden. Del Mastro hat in einer randomisierten Studie mit 281 Patientinnen einen deutlichen protektiven Effekt von GnRHa nachgewiesen. Mit einer GnRHa-Co-Medikation hatten noch 32 % der Patientinnen eine regelmässige Menstruation und ohne GnRHa noch 14 %.

In der Summe stimme ich mit den Kollegen Gerber und Dieterich überein, dass die Wirkung von GnRHa weiterhin nicht zweifelsfrei erwiesen ist. Dennoch halten wir unsere Schlussfolgerung, dass sich die Evidenz hinsichtlich eines protektiven Effekts von GnRHa auf die Ovarien verdichtet, nach einer objektiven Analyse der gegenwärtig vorliegenden Studien weiterhin für korrekt.

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