Noduläre regenerative Hyperplasie als Nebenwirkung von Azathioprin bei Morbus Crohn

Zusammenfassung

Anamnese und klinischer Befund: Ein 48-jähriger Patient mit seit 20 Jahren bestehendem Morbus Crohn stellte sich wegen Abgeschlagenheit, Ikterus, einer Hepatosplenomegalie sowie Aszites vor.

Untersuchung: Es zeigte sich eine Panzytopenie, eine Hyperbilirubinämie und nur mäßig erhöhte Transaminasen. Die Leberbiopsie wies teils verbreiterte, hyperplastische Leberbälkchen und teils atrophe Hepatozyten mit stark erweiterten Sinusoiden auf. Der bei positiver EBV-Serologie initial geäußerte Verdacht auf eine EBV-Infektion bestätigte sich in einem direkt im Lebergewebe durchgeführten molekularbiologischen EBV-Nachweisverfahren nicht.

Diagnose, Therapie und Verlauf: Die Panzytopenie wurde in Zusammenhang mit dem zytoreduktiven Effekt des Azathioprins gesehen. Die histologische Untersuchung des Lebergewebes ergab den Verdacht auf eine Azathioprin-assoziierte noduläre regenerative Hyperplasie (NRH). Nach Absetzen des Azathioprins besserte sich der Zustand des Patienten deutlich.

Folgerungen: Die NRH ist eine seltene, aber gefährliche und pathophysiologisch weitestgehend unverstandene Komplikation einer Azathioprintherapie. Auslöser sind neben Medikamenten auch rheumatologische, vaskuläre und myeloproliferative Erkrankungen. Beim Einsatz von Azathioprin sollte an eine NRH gedacht und neben einer Blutbildanalyse auch regelmäßig die Bestimmung von Transaminasen und Cholestaseparameter erfolgen.

Summary

History: A 48-year-old patient with Crohn’s disease was admitted to our hospital with fatigue, icterus, hepatosplenomegaly and ascites.

Investigartios: The whole blood count revealed a pancytopenia, hyperbilirubinemia and slightly elevated transaminases. Examination of the liver histology showed areas of enlarged hyperplastic hepatocytes adjacent to areas of atrophic hepatocytes and dilated sinusoids.

Diagnosis, treatment and course: Pancytopenia was most likely azathioprine-related. Analysis of the liver histology was highly suggestive of an azathioprine-related, nodular regenerative hyperplasia (NRH). After discontinuation of azathioprine the patient’s condition improved substantially.

Conclusions: NRH is a rare but potentially serious complication of azathioprine therapy. Other causes include various rheumatological, vascular and myeloproliferative diseases. When azathioprine is precribed it must be borne in mind that it can cause NRH as a potential adverse effect, and liver enzymes should be measured at regular follow-up examinations.

Schlüsselwörter

Morbus Crohn - Azathioprin - Ikterus - Hyperbilirubinämie

Key words

Crohn’s disease - azathioprine - icterus - hyperbilirubinemia

Literatur

• 1 Connell W R, Kamm M A, Ritchie J K, Lennard-Jones J E. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience.  Gut. 1993;  34 1081-5
• 2 Croquelois A, Blindenbacher A, Terracciano L. et al . Inducible inactivation of Notch1 causes nodular regenerative hyperplasia in mice.  Hepatology. 2005;  41 487-96
• 3 Dubinsky M C. Azathioprine, 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease: pharmacology, efficacy, and safety.  Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;  2 731-43
• 4 Dubinsky M C, Vasiliauskas E A, Singh H. et al . 6-thioguanine can cause serious liver injury in inflammatory bowel disease patients.  Gastroenterology. 2003;  125 298-303
• 5 Ehmsen L, Marko C, Breidert M. [Portal vein hypertension during azathioprine therapy in patients with Crohn’s disease – a frequent phenomenon?].  Dtsch Med Wochenschr. 2008;  133 950-3
• 6 Kandiel A, Fraser A G, Korelitz B I, Brensinger C, Lewis J D. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine.  Gut. 2005;  54 1121-5
• 7 Pearson D C, May G R, Fick G H, Sutherland L R. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A meta-analysis.  Ann Intern Med. 1995;  123 132-42
• 8 Qi R, An H, Yu Y. et al . Notch1 signaling inhibits growth of human hepatocellular carcinoma through induction of cell cycle arrest and apoptosis.  Cancer Res. 2003;  63 8323-9
• 9 Radomski J S, Chojnacki K A, Moritz M J. et al . Results of liver transplantation for nodular regenerative hyperplasia.  Am Surg. 2000;  66 1067-70
• 10 Reshamwala P A, Kleiner D E, Heller T. Nodular regenerative hyperplasia: not all nodules are created equal.  Hepatology. 2006;  44 7-14
• 11 Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, May G, Modigliani R, Prantera C. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2000 CD000545
• 12 Tiede I, Fritz G, Strand S. et al . CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymphocytes.  J Clin Invest. 2003;  111 1133-45
• 13 Vernier-Massouille G, Cosnes J, Lemann M. et al . Nodular regenerative hyperplasia in patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine.  Gut. 2007;  56 1404-9
• 14 Wanless I R. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules.  Hepatology. 1990;  11 787-97