Therapie mit Glitazonen - ein kardiovaskuläres Risiko?

Zusammenfassung

Hintergrund: Glitazone senken den Blutzucker und den HbA_1c-Wert und sind eine zugelassene Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Dabei aktivieren sie den PPAR-γ (peroxisomal proliferator-activated receptor-γ) im Zellkern und beeinflussen unterschiedliche zelluläre Prozesse. So vermindern sie die Insulinresistenz und verbessern die Insulinempfindlichkeit verschiedener Gewebe.

Problematik: Die Veröffentlichung von Metaanalysen führte zu Bedenken bei der Therapie mit Rosiglitazon, welches ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko für Typ-2-Diabetiker bergen könnte. Diese Übersicht zeigt die aktuelle Studienlage über die Therapie mit Glitazonen.

Diskussion: Eine wesentliche unerwünschte Wirkung der Glitazone ist die Ödemneigung. Deshalb sind sie bei Herzinsuffizienz der Stadien NYHA I bis IV kontraindiziert. Bei den Effekten auf den Fettstoffwechsel zeigt die Gabe von Pioglitazon Vorteile, da es nicht wie Rosiglitazon zu einer passageren Erhöhung des LDL-Cholesterins kommt.

Die PROactive-Studie ergab, dass Pioglitazon bei Typ-2-Diabetikern mit einem hohen kardiovaskulären Risiko den primären Endpunkt aus Sterblichkeit und verschiedenen kardiovaskulären Ereignissen zwar nur tendenziell, den vordefinierten sekundären Endpunkt Gesamtmortalität, Rate an Herzinfarkten und Schlaganfällen aber signifikant senkt. In aktuellen Metaanalysen ist Rosiglitazon mit einer signifikanten Zunahme des Risikos für Herzinfarkt und in einer Analyse auch Tod durch kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert - allerdings bei unveränderter Gesamtsterblichkeit.

Fazit: Eine Therapie mit Rosiglitazon sollte bei aktueller Studienlage aufgrund einer möglichen Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse individuell überprüft werden. Eine Therapiealternative bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko ohne Herzinsuffizienz ist Pioglitazon.

Summary

Introduction: Thiazolidinediones significantly reduce fasting plasma glucose and HbA_1c. These effects are due to improved insulin sensitivity by activating the nuclear PPAR-γ (peroxisomal proliferator-activated receptors-γ) and affection of different intracellular functions. The objective of this review was to analyse recently published studies and meta-analyses about thiazolidinediones, which suggested a significant cardiovascular risk associated with rosiglitazone therapy. Therefore clinicians have been left uncertain as to whether rosiglitazone should still be considered for the treatment of type-2-diabetes.

Discussion: An important side-effect of thiazolidinediones is fluid retention and edema. Therefore, heart failure NYHA I-IV is a contraindication for treatment with Thiazolidinediones. Pioglitazone shows favourable changes in lipid parameters like decrease of serum-triglycerides and increase of HDL-cholesterol, while Rosiglitazone temporarily increases LDL-cholesterol.

In patients with type-2-diabetes mellitus and a high cardiovascular risk the PROactive study did not show a significant effect on the primary endpoint but significantly reduced the predefined secondary combined endpoint of total mortality, nonfatal myocardial infarction and stroke. Conversely, recently published meta-analyses suggested an increased cardiovascular risk and myocardial infarction rate associated with rosiglitazone therapy.

Conclusion: Treatment with Rosiglitazone should be reconsidered because of a potential cardiovascular risk. In high risk patients without heart failure pioglitazone may be favoured for treatment of type 2 diabetes mellitus.

Schlüsselwörter

Diabetes mellitus Typ 2 - Glitazone - kardiovaskuläres Risiko - Pioglitazon - Rosiglitazon

Key words

type 2 diabetes mellitus - rosiglitazone - pioglitazone - cardiovascular risk - thiazolidinediones

Literatur

• 1 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group . Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).  Lancet. 1998;  352 854-865
• 2 Dormandy J A, Charbonnel B, Eckland D J. et al . Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.  Lancet. 2005;  366 1279-1289
• 3 Erdmann E, Dormandy J A, Charbonnel B, Massi-Benedetti M, Moules I K, Skene A M. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study.  J Am Coll Cardiol. 2007;  49 1772-1780
• 4 Home P D, Pocock S J, Beck-Nielsen H. et al . Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes - An Interim Analysis.  N Engl J Med. 2007;  357 28-38
• 5 Nissen S E, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.  N Engl J Med. 2007;  356 2457-2471
• 6 Lincoff A M, Wolski K, Nicholls S J, Nissen S E. Pioglitazone and risk of cardiovaskular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis of randomized trials.  JAMA. 2007;  298 1180-1188
• 7 Psaty B M, Furberg C D. Rosiglitazone and cardiovascular risk.  N Engl J Med. 2007;  356 2522-2524
• 8 Raskin P, Rappaport E B, Cole S T, Yan Y, Patwardhan R, Freed M I. Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with type II diabetes.  Diabetologia. 2000;  43 278-284
• 9 Rosen C J. The rosiglitazone story-lessons from an FDA Advisory Committee meeting.  N Engl J Med. 2007;  357 844-846
• 10 Scheen A J. Pharmacokinetic interactions with thiazolidinediones.  Clin Pharmacokinet. 2007;  46 1-12
• 11 Singh S, Loke Y K, Furberg C D. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis.  JAMA. 2007;  298 1189-1195
• 12 Tack C J, Smits P. Thiazolidinedione derivatives in type 2 diabetes mellitus.  Neth J Med. 2006;  64 166-174
• 13 Wagstaff A J, Goa K L. Rosiglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus.  Drugs. 2002;  62 1805-1837
• 14 Wilcox R, Bousser M G, Betteridge D J. et al . Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04).  Stroke. 2007;  38 865-873
• 15 Yamasaki Y, Kawamori R, Wasada T. et al . Pioglitazone (AD-4833) ameliorates insulin resistance in patients with NIDDM. AD-4833 Glucose Clamp Study Group, Japan.  Tohoku J Exp Med. 1997;  183 173-183