Die Zukunft hat begonnen - Neues Wirkprinzip hilft bei Typ-2-Diabetes

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Der Typ-2-Diabetes ist eine der häufigsten Erkrankungen weltweit und seine Ausbreitung nimmt stetig zu. Übergewicht - als Folge von Bewegungsmangel und falscher Ernährung - begünstigt die beiden Ursachen des Typ-2-Diabetes: Insulinresistenz und Betazellversagen. Das Resultat ist eine Erhöhung der Blutglukosewerte.

Die Diabetestherapie stellt für den behandelnden Arzt eine große Herausforderung dar: Oft steigen die HbA_1c-Werte trotz Therapie kontinuierlich an, und begleitend zum Diabetes entwickeln sich teilweise schwerwiegende Folgeschäden. Darüber hinaus wird das meist ohnehin bereits bestehende Übergewicht der Patienten häufig durch die Therapie noch begünstigt.

Blutzuckerregulation - ein Zusammenspiel vieler Organe

Die Blutglukoseregulation wird von zahlreichen Organen wie Darm, Bauchspeicheldrüse, Leber, Magen, Gehirn sowie Muskeln und Fettgewebe gesteuert. Viele Hormone, wie zum Beispiel Insulin, Glukagon und Inkretine (Darmhormone) sind gemeinsam an der Aufrechterhaltung des Blutglukosegleichgewichts beteiligt. Die Inkretine erregten Anfang des 20. Jahrhunderts das Forschungsinteresse. Deutsche Wissenschaftler, allen voran der Internist Prof. Werner Creutzfeldt (1924-2006), waren maßgeblich an der Inkretin-Forschung beteiligt.

Inkretine sind Hormone, die der Darm bei Nahrungsaufnahme freisetzt. GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1), ein wichtiges menschliches Inkretin, spielt bei der Blutglukoseregulation eine bedeutende Rolle.

Hoffnung für Menschen mit Typ-2-Diabetes

Mitte der 70er Jahre stellten Forscher fest, dass die Insulinsekretion nach oraler Glukosegabe wesentlich stärker ausfällt als nach intravenöser Gabe. Dieses Phänomen schrieben sie den Inkretinen zu und bezeichneten es als Inkretin-Effekt [1]. Beim Stoffwechselgesunden sind Inkretine für etwa 60% der gesamten postprandialen Insulinsekretion verantwortlich. Menschen mit Diabetes haben weniger Inkretine, der Inkretin-Effekt ist daher bei ihnen deutlich reduziert (Abb. [1]) [2]. Das Inkretin GLP-1 steigert bedarfsgerecht die Insulinsekretion und unterdrückt die Glukagonsekretion. Es hemmt die Magenentleerung und fördert die Sättigung. Da Menschen mit Typ-2-Diabetes weniger GLP-1 haben, funktionieren diese Mechanismen bei ihnen nur unzureichend (Tab. [1]) [2].

Abb. 1 Der Inkretin-Effekt beim Stoffwechselgesunden (mod. nach 1)

Tab. 1 GLP-1 beim Stoffwechselgesunden und beim Typ-2-Diabetiker

Natürliches GLP-1 ist für die Therapie zu instabil

Angesichts der vielfältigen Eigenschaften, die über eine Blutzuckersenkung hinausgehen, wäre GLP-1 ein ideales Antidiabetikum. Allerdings ist sein Einsatz in der Diabetestherapie nicht praktikabel, weil das körpereigene GLP-1 innerhalb weniger Minuten im Organismus durch das Enzym DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4) inaktiviert wird. Aus diesem Grund suchten Forscher nach sogenannten Inkretin-Mimetika (Substanzen, die die Wirkungen des Inkretins GLP-1 nachahmen, aber nicht durch DPP-4 abgebaut werden) [2].

Synthetisch nachgebaute Substanz ist zugelassen

1992 machte der New Yorker Endokrinologe Dr. John Eng eine interessante Entdeckung: Im Speichel einer seltenen Echsenart, der Gila Krustenechse fand er den Wirkstoff Exendin-4, der in seiner Wirkung dem GLP-1 nahezu identisch ist, aber im Organismus nicht durch das Enzym DPP-4 abgebaut wird [9]. Für die klinische Anwendung wurde die Substanz synthetisch nachgebaut und durchlief als "Exenatide" ein umfangreiches toxikologisches und klinisches Prüfprogramm. Seit April 2005 ist Exenatide unter dem Handelsnamen Byetta® in den USA zugelassen. In Deutschland ist Byetta® seit November 2006 zugelassen und wird hier voraussichtlich ab Mai 2007 zur Verfügung stehen.

Eine Kooperation mit Lilly Deutschland GmbH.

Literatur

• 01 Perley M . et al . J Clin Invest. 1967;  46 1954-1962
• 02 Meier JJ . Diab Stoffw. 2004;  13 303-316
• 03 Göke R . et al . Res ExpMed (Berl). 1993;  193 97-103
• 04 Aronoff MA . et al . Diabetes Spectrum. 2004;  17 183-190
• 05 Nauck MA . et al . J Clin Endocrinol Metab. 1986;  63 492-498
• 06 Wettergreen A . et al . Dig Dis Sci. 1993;  38 665-673
• 07 Willms B . et al . J Clin Endocinol Metab. 1996;  81 327-332
• 08 Young AA . et al . Metabolism. 1996;  45 1-3
• 09 Nielsen LL . et al . Regul Pept. 2004;  117 77-88