Die Kostimulationsmodulation mit Abatacept: Ein neuartiges und erfolgreiches Therapieprinzip in der Therapie der rheumatoiden Arthritis - Teil 1: Zum Wirkmechanismus von Abatacept

Zusammenfassung

In den letzten Jahren haben biotechnologisch hergestellte, gezielt in Entzündungsprozesse eingreifende Moleküle (die sog. Biologika) die Behandlung der RA und anderer Autoimmunerkrankungen revolutioniert, wobei bislang die TNF-Blocker im Vordergrund stehen. Aber nicht alle Patienten, die auf konventionelle DMARDs wie MTX nicht ausreichend bzw. nachhaltig angesprochen haben, profitieren auch von der TNF-Blockade, die zudem mit einigen seltenen, aber potenziell gefährlichen Nebenwirkungen einhergehen kann. Die weitere Entwicklung von innovativen Substanzen mit alternativen Wirkmechanismen ist daher nach wie vor erforderlich. Die Inhibierung der Aktivierung von T-Lymphozyten über die Kostimulationsmodulation mit Abatacept (CTLA-4Ig) stellt ein neuartiges Konzept zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis dar. Nachdem in vitro und im Tiermodell erfolgreich die Wirksamkeit von Abatacept bei rheumatischen Erkrankungen gezeigt werden konnte, wurde ein umfangreiches klinisches Testprogramm mit 5 randomisierten und placebokontrollierten Studien über mindestens 6 Monate aufgelegt, in dem intravenöse Infusionen mit Abatacept (∼10 mg/kg zu Woche 0, 2 und 4, danach in Abständen von 4 Wochen) bei Patienten mit RA untersucht wurden. Die publizierten 6- bzw. 12-Monatsdaten dieser Studien zeigten die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept in Kombination mit konventionellen DMARDs bei RA-Patienten, die trotz Vorbehandlung mit DMARDs oder einem TNF-Blocker eine weiterhin aktive Erkrankung aufgewiesen hatten. Bereits im Dezember 2005 wurde Abatacept in den USA zur Behandlung der therapierefraktären RA zugelassen. Dieser zweiteilige Artikel gibt einen komprimierten Überblick über die Wirkweise von Abatacept sowie über die bisherigen pharmakokinetischen, präklinischen und klinischen Erfahrungen. Der vorliegende Teil 1 beschäftigt sich mit dem Wirkmechanismus von Abatacept; der nachfolgende Teil 2 wird eine Übersicht über die bisherigen Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit geben.

Abstract

Recently developed, genetically engineered molecules (so-called biological DMARDs), which specifically target particular components of the inflammatory cascades have revolutionised the treatment of RA. TNF-blockers are predominant within this new class. However, the need for the development of new drugs with an alternative mode of action is still present, since not all subjects who have previously failed on treatment with MTX will respond to classical TNF-blockers, while others will experience a loss of response during their treatment. Moreover, treatment with TNF-blockers is associated with infrequent, but hazardous side effects such as severe infections. By inhibiting the optimal T-cell activation through costimulatory modulation, Abatacept (CTLA-4Ig) provides an innovative approach for the treatment of RA. Following the promising results derived from in vitro and animal studies, a comprehensive clinical development programme including 5 randomised, placebo-controlled trials over at least 6 months demonstrated that Abatacept (˜10 mg/kg at weeks 0, 2 and 4, and 4 week intervals thereafter) in combination with conventional DMARDs is efficacious and safe over a published period of 6 and 12 months in patients with RA unresponsive to DMARDs or TNF-blockers. Abatacept was approved by the FDA for the treatment of RA in December 2005. This article (divided in 2 parts) provides an overview of the properties of Abatacept and the clinical experience in the treatment of RA. The present part 1 focuses on the mode of action of Abatacept; a forthcoming part 2 will provide an overview of the efficacy and safety of Abatacept.

Schlüsselwörter

rheumatoide Arthritis - biologische DMARDs - Kostimulationsmodulation - CTLA-4Ig

Key words

rheumatoid arthritis - biological DMARDs - costimulatory modulation - CTLA-4Ig

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