Multiple-Target-Inhibitoren - Ein enormes Potenzial in der Therapie solider Tumoren

Zusammenfassung

Mit den gegenwärtig zur Verfügung stehenden zytotoxischen Chemotherapeutika sind die erzielbaren klinischen Fortschritte bei den meisten malignen Erkrankungen im Stadium der Metastasierung sehr begrenzt. Neuartige antitumorale Therapiekonzepte zielen auf definierte molekulare Strukturen und molekularbiologische Mechanismen ab, die maßgeblich für das lokale invasive Tumorwachstum und die anschließende Metastasierung verantwortlich sind. Neben der zellulären Signaltransduktion ist der Prozess der tumorassoziierten Angiogenese von zentraler Bedeutung für das lokale Tumorwachstum, seine Invasion und die nachfolgende Metastasierung. Eine Vielzahl von angiogenen Faktoren wurde in den letzten Jahren identifiziert und als therapeutische Zielstruktur definiert. Hierzu zählen Wachstumsfaktoren, die an Rezeptor-Tyrosinkinasen binden. Vorteil von Tyrosinkinaseinhibitoren, die mehrere molekulare Angriffspunkte haben („multiple-target”-Inhibitoren), ist die breitere Effektivität aufgrund der gleichzeitigen Hemmung zahlreicher, sehr unterschiedlicher molekularer Zielstrukturen. Eine Anzahl von unterschiedlichen, oral applizierbaren Multi-Target-Inhibitoren befinden sich in klinischen Zulassungsstudien oder mittlerweile in Zulassungsverfahren.

Summary

Utilizing the currently available cytotoxic drugs, further clinical progress in anticancer treatment, especially in patients with advanced or metastatic disease has been shown to be very limited. Novel anticancer strategies focus mainly on well defined molecular targets and biological mechanisms, which are pivotal for local tumor progression and subsequent metastatic spread. Potenzial molecular targets with respect to proliferative cellular signal transduction and neovascularization are predominantly growth factor receptors and its receptor tyrosine kinases. Small molecule „multi-target” inhibitors might have the advantage of enhanced antitumor efficacy. A number of different, oral applicable „multi-target” inhibitors are currently in phase III trials.

Key Words

tyrosine kinase inhibitors - angiogenesis - sunitinib - sorafenib - renal cell carcinoma

Literatur

• 1 Abou-Alfa. et al. .NCI-EORTC-AACR 2004
• 2 Demetri G. et al. .ESMO 2005
• 3 Escudier B, Szczylik C, Eisen T. et al. . Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC): ASCO 41th Annual Meeting Proceedings.  Orlando, FL, ASCO. 2005;  43
• 4 Flaherty KT. et al. .ASCO 2005
• 5 Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR. et al. . Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of Bevacizumab and Erlotinib.  J Clin Oncol. 2005;  23 7889-7896
• 6 Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;  100 57-70
• 7 Kulke M. et al. .ESMO 2005
• 8 Miller KD. et al. .ESMO 2005
• 9 Motzer RJ, Michaelson MD, Redman B. et al. . Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma.  J Clin Oncol. 2006;  24 16-24
• 10 Ratain MJ. et al. .ASCO 2005
• 11 Rini B, Rixe O, Bukowski R. et al. . AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a Phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (RCC) Meeting Proceedings.  Orlando, FL, ASCO. 2005;  43
• 12 Strumberg D. Preclinical and clinical development of the oral multikinase inhibitor sorafenib in cancer treatment.  Drugs Today. 2005;  41 773-84
• 13 Yang JC, Haworth L, Sherry RM. et al. . N Engl J Med. 2003;  349 427-434

1 Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

2 Therapeutic Arthritis Research an Gastrointestinal Event Trial

Anschrift des Verfassers