Pathogenesis of Extrahepatic Bile Duct Atresia (EHBA)

Abstract

Introduction: The aim of the study is to establish a complete comprehension of the pathogenesis of Biliary Atresia, and to explain both the variable and redundant pathomorphological, as well as, histological findings. Materials and Methods: The pathomorphological and histological findings in 223 patients with histologically evident EHBA were recorded retrospectively (72 patients) or prospectively (151 patients), according to a projected ascending study. These findings were compared with histological findings in human and rat embryos. Results: 1) The pathomorphological findings recorded in patients with EHBA were also found in stages of normal embryogenesis of the bile duct system in human and rat embryos. 2) Each histological finding in Biliary Atresia corresponds to a finding in an interrupted stage of the normal development in human and rat embryos. 3) The findings in patients and embryos can be explained completely by a disturbed intrinsic epithelium/mesoderm interaction. 4) Some findings in Biliary Atresia cannot be explained easily by the assumption of an extrinsic factor. Conclusion: There is no finding in Biliary Atresia which cannot be completely explained as the result of an intrinsic developmental error, probably due to disturbances or interruption of epithelium/mesoderm interaction during embryogenesis.

Résumé

Introduction: Le but de cette étude est de mieux comprendre la pathogénie de l'atrésie biliaire et d'expliquer à la fois la pathomorphologie variable et répétitive ainsi que les découvertes histologiques. Matériel et Méthodes: La pathomorphologie et les découvertes histologiques de 223 patients avec une EHBA histologiquement évidente étaient revues rétrospectivement (72 patients) ou prospectivement (151 patients). Ces découvertes étaient comparées avec une étude histologique chez des embryons humains et de rats. Résultats: 1) Les découvertes pathomorphologiques retrouvées chez les patients avec EHBA étaient aussi trouvées au cours de l'embryogénèse normale du système biliaire chez les embryons humains et de rats. 2) Les résultats histologiques dans l'atrésie biliaire correspondent à une interruption du développement normal de l'embryon humain et de rat. 3) Les découvertes chez les patients et embryons peuvent être expliquées complètement par un trouble de l'interaction intrinsèque épithélium/mésoderme. 4) Quelques découvertes dans l'atrésie des voies biliaires ne peuvent être expliquées facilement par l'action d'un facteur intrinsèque. Conclusion: Il n'y a pas de découverte concernant l'atrésie des voies biliaires qui ne puisse être complètement expliquée par un défaut du développement intrinsèque, probablement du à des anomalies ou à une interruption de l'interaction épithélium/mésoderme durant l'embryogénèse.

Resumen

Introduccion: El objetivo de este estudio es comprender mejor la patogenia de la atresia biliar y explicar tanto los hallazgos patomorfológicos como variables histológicas. Material y Metodos: Se estudiaron retrospectivamente los hallazgos histológicos y patomorfológicos de 223 pacientes con EHBA demostrada retrospectivamente (n = 72) o prospectivamente (n = 151). Estos hallazgos se compararon con los patrones histológicos de humanos y embriones de rata. Resultados: 1) Los hallazgos patomorfológicos registrados en pacientes con EHBA fueron también encontrados en todos los estadios de la embriogénesis del sistema biliar en humanos y en ratas. 2) Cada hallazgo histológico en la atresia biliar se corresponde con la interrupción de un estado de desarrollo normal en embriones humanos y de rata. 3) Los hallazgos en pacientes y embriones se pueden explicar completamente por una interacción epiteliomesodérmica intrínseca anormal. 4) Algunos hallazgos en la atresia biliar no pueden ser explicados fácilmente por la suposición de que hay un factor extrinseco. Conclusion: No hay hallazgos en la atresia biliar que no puedan ser completamente explicados como resultado de un error intrínseco del desarrollo probablemente debido a alteraciones o interrupción de la interacción epitelio-mesodérmica durante la embriogénesis.

Zusammenfassung

Einführung: Die vorliegende Studie will ein lückenloses Verständnis der Pathogenese der Gallengangsatresie vermitteln und die zum Teil variablen, zum Teil aber auch in gleicher Formation immer wieder auftretenden pathomorphologischen und histologischen Befunde erklären. Material und Methoden: Die pathomorphologischen und histologischen Befunde einer Serie von 223 Kindern mit histologisch bewiesener extrahepatischer Gallengangsatresie wurden teils retrospektiv (72 Patienten), teils prospektiv (151 Patienten) in einer wissenschaftlich konzipierten klinischen Studie gesammelt und aufgearbeitet. Die Befunde dieser Studie wurden mit histologischen Befunden verglichen, die mit Untersuchungen an humanen und Ratten-Embryonen erarbeitet wurden. Ergebnisse: 1. Alle pathomorphologischen Befunde, die bei Patienten mit EHGA gefunden wurden, konnten auch in den Entwicklungsstadien humaner und Ratten-Embryonen nachgewiesen werden. 2. Jeder histologische Befund von Patienten mit EHGA korrespondiert mit einem Befund aus einem unterbrochenen Entwicklungsstadium eines Embryos. 3. Alle Befunde der Patienten mit EHGA können mit dem Mechanismus einer unterbrochenen oder gestörten intrinsischen Mesoderm/Epithel-Interaktion erklärt werden. 4. Eine Reihe von Befunden bei Patienten und Embryonen kann nicht mit der Annahme eines extrinsischen Einflusses erklärt werden. Schlussfolgerung: Die EHGA ist das Ergebnis einer embryonalen Entwicklungsstörung der Gallengangsstrukturen. Eine Reihe von Befunden weist darauf hin, dass die EHGA das Ergebnis einer gestörten oder unterbrochenen Mesoderm/Epithel-Interaktion in der Embryogenese ist.

Key words

Biliary atresia - embryogenesis - pathogenesis - porta hepatis - remodelling of bile ducts

Mots-clés

Atrésie des voies biliaires - embryogénèse - pathogénie - plaque hépatique - canaux biliaires

Palabras clave

Atresia biliar - embriogénesis - patogénesis - porta hepatis - remodelación de los conductos biliares

Schlüsselwörter

Gallengangsatresie - Embryogenese - Pathogenese - Leberpforte - Remodeling der Gallengangsstrukturen

References

• 1 Clement B, Rescan P Y, Baffet G. et al . Hepatocytes may produce laminin in fibrotic liver and in primary structure.  Hepatology. 1988;  8 794-800
• 2 Desmet V J. Congenital diseases of intrahepatic bile ducts: Variations on the theme “Ductal plate malformation”.  Hepatology. 1992;  4 1069-1083
• 3 De Wolf-Peeters C, De Vos R, Desmet V J. Electron microscopy and histochemistry of canalicular differentiation in fetal and neonatal rat liver.  Tissue Cell. 1972;  4 379-388
• 4 Drews U, Kussäther E. Histochemical cholinesterase activity during the development of the liver in the chick embryo.  Pr Histochem Cytochem. 1975;  3 330-344
• 5 Elias H. Origin and early development of the liver in various vertebrates.  Acta Hepatol. 1955;  3 1-56
• 6 Enzan H, Ohkita T, Fujita H, Iijima S. Light and electron microscopic studies on the development of periportal bile ducts of the human embryo.  Acta Pathol Jpn. 1974;  24 427-447
• 7 van Eyken P, Sciot R, Callera F. et al . The development of the intrahepatic bile ducts in man: a keratin immunohistochemical study.  Hepatology. 1988;  8 1586-1595
• 8 Godlewski G, Gaubert-Cristol R, Rouy S, Prudhomme M. Liver development in the rat and in man during the embryonic period (Carnegie Stages 11 - 23).  Microscopy Res Technique. 1997;  39 314-327
• 9 Gautier M, Jehan P, Odievre M. Histologic study of biliary remnants in 48 cases of extrahepatic biliary atresia.  J Pediatr. 1976;  89 704-709
• 10 Hahn E, Wick G, Pencev D, Timpl R. Distribution of basement membrane proteins in normal and fibrotic human liver: collagen type IV, laminin and fibronectin.  Gut. 1980;  21 63-71
• 11 Hammar J A. Über die erste Entstehung der nicht kapillaren intrahepatischen Gallengänge beim Menschen.  Z Mikros Anat Forsch. 1926;  5 59-89
• 12 Hebrok M, Seung K K, Benoit St-J, McMahon A P, Melton D A. Regulation of pancreas development by hedgehog signaling.  Development. 2000;  127 4905-4913
• 13 Horstmann E. Entwicklung und Entwicklungsbedingungen des intrahepatischen Gallengangssystems.  Wilhelm Roux Arch Entwicklungsmech Org. 1939;  139 363-392
• 14 Hutchins G M, Moore G W. Growth and asymmetry of the human liver during the embryonic period.  Pediatr Pathol. 1988;  8 17-24
• 15 Jesberger N S. Qualitative und quantitative Auswertung verschiedener Leukocytensubpopulationen unter Annahme einer viralen Genese der extrahepatischen Gallengangsatresie. Tübingen; Inauguraldissertation 2002
• 16 Jung J, Zheng M, Goldfarb M, Zaret K S. Initiation of mammalian liver development from endoderm by fibroblast growth factors.  Science. 1999;  284 1999-2003
• 17 Koga A. Morphogenesis of intrahepatic bile ducts of the human fetus. Light and electron microscopic study.  Z Anat Entw Gesch. 1971;  135 156-184
• 18 Landing B H. Consideration on the pathogenesis of neonatal hepatitis, biliary atresia and choledochal cyst - the concept of infantile obstructive cholangiopathy.  Prog Pediatr Surg. 1974;  6 113-119
• 19 Maher J J, Friedmann S L, Roll J, Bissel D M. Immunolocalization of laminin in normal rat liver and biosynthesis of laminin by hepatic lipocytes in primary culture.  Gastroenterology. 1988;  94 1053-1062
• 20 Martinez-Hernandez A. The hepatic extracellular matrix, electron immunohistochemical studies in rats with CCL4 - induced cirrhosis.  Lab Invest. 1985;  53 166-186
• 21 Moll R, Fanke W W, Schiller D L, Geiger B, Krepler R. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells.  Cell. 1982;  31 11-24
• 22 Morgan W W, Rosenkrantz J B, Hill R B. Hepatic arterial interruption in the fetus. An attempt to simulate biliary atresia.  J Pediatr Surg. 1966;  14 16-22
• 23 Minot C S. On a hitherto unrecognized form of blood circulation without capillaries in the organs of vertebrates.  Proc Boston Soc Nat His. 1900;  29 185-215
• 24 O'Rahilly R, Muller F. The Digestive System. Human Embryology and Teratology. New York; John Wiley and Sons 1992: 139-181
• 25 Petersen M, Drews U, Schweizer P. Induction of bile ducts in embryonic liver by mesenchyme: A new perspective for treatment of biliary atresia?.  Eur J Pediatr Surg. 2001;  11 382-390
• 26 Pickett L K, Briggs H C. Biliary obstruction secondary to hepatic vascular ligation in fetal sheep.  J Pediatr Surg. 1969;  4 95-102
• 27 Roschlau G. Leberbiopsien im Kindesalter. 2nd ed. Jena; VEB Fischer 1978
• 28 Ruebner B H, Blankenberg T A, Burrows D A, Sooho W, Lund J K. Development and transformation of the ductal plate in the developing human liver.  Pediatr Pathol. 1990;  10 55-68
• 29 Severn C B. A morphological study of the development of the human liver. Development of the hepatic diverticulum.  Am J Anat. 1971;  131 133-158
• 30 Shah K D, Gerber M A. Development of intrahepatic bile ducts in humans.  Arch Pathol Lab Med. 1990;  114 597-600
• 31 Schweizer P. Repetitorium Kinderchirurgie, Erkrankungen der Gallewege. Siewert JR Chirurgie. 7. Aufl. Berlin; Springer 2000: 948-985
• 32 Schweizer P, Müller G. Gallengangsatresie. Stuttgart; Hippokrates 1984
• 33 Schweizer P, Petersen M, Jesberger N S, Ruck P, Dietz K. Immunohistochemical and molecular biological investigations regarding the pathogenesis of extrahepatic biliary atresia (Part I: Immunohistochemical Studies).  Eur J Pediatr Surg. 2003;  13 7-15
• 34 Schweizer P. Discordant findings in extrahepatic bile duct atresia in six pairs of twins.  Z Kinderchir. 1988;  43 72-75
• 35 Shiojiri N, Nagai Y. Preferential differentiation of the bile ducts along the portal vein in the development of mouse liver.  Anat Embryol. 1992;  185 17-24
• 36 Stosiek P, Kasper M, Karsten U. Expression of cytokeratin 19 during human liver organogenesis.  Liver. 1990;  10 59-63
• 37 Streeter G L. Developmental horizons in human embryos. Age groups XIX, XX, XXI, XXII, and XXIII.  Contr Embryol Carnegie Inst. 1951;  34 165-196
• 38 Tonutti E, Weller O, Schuchardt E, Heinke E. Die männliche Keimdrüse, Struktur - Funktion - Klinik. Stuttgart; Thieme 1960
• 39 Vassya J, Kraemer M, Chalumeau M T, Foucrier J. Development of the fetal rat liver: Ultrastructural and stereological study of hepatocytes.  Cell Differ. 1988;  24 9-24
• 40 Wood R L. An electron microscope study of developing bile canaliculi in the rat.  Anat Rec. 1965;  151 507-530