Bipolare Depression: L-Thyroxin-Augmentation als Möglichkeit einer medikamentösen Behandlung

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Zusammenfassung

Der Einsatz von Schilddrüsenhormonen in der Behandlung affektiver Erkrankungen ist seit mehr als 40 Jahren Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Bei Patienten mit therapierefraktären affektiven Erkrankungen zeigte sich in neueren klinischen Studien ein gutes und vielversprechendes Ansprechen auf die adjuvante Gabe von L-Thyroxin in supraphysiologischer Dosierung. Um die Wirksamkeit und Sicherheit von hochdosiertem L-Thyroxin weiter zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Studie unter der Leitung der Autoren kürzlich begonnen. Über einen Zeitraum von zwei Jahren sollen 80 Patienten mit einer bipolaren Depression an sechs verschiedenen Studienzentren eingeschlossen werden, die entweder hochdosiert L-Thyroxin als Augmentationsbehandlung oder Plazebo erhalten.

Summary

Since the early 1960s, the use of thyroid hormones in the treatment of affective disorders has been investigated repeatedly. The therapeutic and prophylactic effects resulting from adjunctive use of supraphysiological doses of L-thyroxine appears to be one of the promising strategies in severely ill and refractory patients with bipolar disorders. To further assess safety and efficacy of treatment with high-dose L-thyroxine, a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial has recently been initiated by the authors. Patients with bipolar depression will be included in 6 study sites and be randomly assigned to either receive L-thyroxine 300 μg per day or placebo.

Key Words

Levothyroxine - thyroid hormones - bipolar mood disorder - depression

Auf die Möglichkeit, dass ein Zusammenhang zwischen der Stoffwechsellage der Schilddrüse und affektiven Erkrankungen bestehen könnte, wurde man aufmerksam durch gewisse Überschneidungen im Symptomkomplex bei verschiedenen psychiatrischen und endokrinologischen Erkrankungen [9]. So können sowohl hypothyreote als auch hyperthyreote Stoffwechsellagen zu psychiatrischen Krankheitsbildern führen. Bei einer Hypothyreose treten häufig Symptome einer Depression auf [8]. Manische Symptome sind häufig gekoppelt mit dem Auftreten einer Schilddrüsenüberfunktion [18]. Obwohl bei der Mehrzahl der Patienten mit einer affektiven Erkrankung eine euthyreote Stoffwechsellage vorliegt, können dennoch subklinische Störungen des Schilddrüsenstoffwechsels bei bestimmten Subpopulationen bipolar Erkrankter beobachtet werden [13]. Bei Patienten mit einem Rapid-Cycling-Verlauf ist die erhöhte Prävalenz für eine latente Schilddrüsenunterfunktion, also das Vorliegen eines erhöhten TSH-Spiegels, bei etwa 30 bis 50 % bekannt [11]. Dieser beschriebene Zusammenhang zwischen affektiven Erkrankungen und der HPT-Achse führte zu verschiedenen Versuchen, Schilddrüsenhormone bei Patienten mit affektiven Störungen therapeutisch einzusetzen.

Datenlage

Behandlung der Depression mit Trijodthyronin

Für den Einsatz von Trijodthyronin (T₃) in der Akuttherapie der Depression gibt es zahlreiche Studien. T₃ beschleunigt nicht nur den Wirkungseintritt in der Kombination mit trizyklischen Antidepressiva [1], sondern es scheint auch als Augmentationsbehandlung bei einem Teil der Patienten mit therapieresistenter Depression wirksam zu sein [2].

Studien für T₃ in der Langzeitbehandlung affektiver Erkrankungen liegen nicht vor. Trijodthyronin ist wegen der kurzen Halbwertszeit und dem raschen Auftreten von thyreotoxischen Symptomen für eine Hochdosistherapie ungeeignet.

Behandlung der Depression mit L-Thyroxin

In der Therapie mit dem Prohormon von Trijodthyronin L-Thyroxin (T₄) unterscheidet man zwei therapeutische Prinzipien: den Einsatz von T₄ in normaler Dosierung als „Substitutionsdosis” (bis 200 μg/d) und in supraphysiologischer Dosierung (ab 200 μg/d) - physiologisch werden ca. 70 μg/d Schilddrüsenhormone sezerniert. In der Akuttherapie scheint T₄ in normaler Dosierung nicht ausreichend wirksam zu sein. In einer doppelblinden Studie, die die Gabe von Trijodthyronin mit normal dosiertem L-Thyroxin bei Patienten mit der Diagnose einer therapierefraktären Depression verglich, schnitt die T₄-Gruppe signifikant schlechter ab [15]. Zur adjuvanten Langzeittherapie affektiver Erkrankungen mit T₄ in Substitutionsdosierung liegen bislang keine Studien vor. Jedoch gibt es einzelne Fallberichte, in denen die zusätzliche Gabe von niedrig dosiertem T₄ zu der Medikation mit Lithium ein Rapid-Cycling bei bipolarer Erkrankung beenden konnte [14].

Supraphysiologische Behandlung

Stancer und Persad [16] berichteten als erste vom erfolgreichen Einsatz von hochdosiertem T₄ bei Rapid-Cycling. Eine spätere Studie mit elf prophylaxe-resistenten Rapid-Cycling-Patienten zeigte sowohl eine Abnahme der Frequenz, als auch der Amplitude affektiver Episoden. Bei einigen Patienten führte diese Behandlung sogar zur Remission [10].

Unsere Arbeitsgruppe untersuchte 17 therapieresistente (12 bipolare und 5 unipolare) Patienten unter einer hochdosierten T₄-Therapie. Nach acht Wochen erfüllten acht Patienten die Kriterien für eine Vollremission (≥ 50 % Reduktion im HRSD-21, max. ≤ 8 im HRSD-21). Nach zwölf Wochen hatten zwei weitere Patienten eine Vollremission erreicht. Innerhalb eines Zeitraumes von drei Monaten waren 60 % der zuvor therapierefraktären Patienten remittiert [6]. Eine Studie an therapieresistenten depressiven Frauen mit bipolarer Störung zeigte, dass sieben der zehn Patientinnen nach sieben Wochen unter hochdosiertem T₄ voll respondierten, die anderen drei partiell [7]. Ergebnisse einer Untersuchung mit 21 prophylaxeresistenten unipolaren, bipolaren und schizoaffektiven Patienten, die über einen durchschnittlichen Zeitraum von 51 Monaten im Mittel 380 μg T₄ pro Tag erhalten hatten, zeigten ebenfalls vielversprechende Ergebnisse: sowohl die Zahl der Rückfälle als auch die Zahl der Krankenhausaufnahmen nahmen signifikant ab, bei einigen Patienten wurde eine Vollremission erzielt. Bipolare Patienten profitierten mehr von dieser Behandlung als unipolare oder schizoaffektive [5].

Durchführung der L-Thyroxin-Hochdosis-therapie bei einer Depression

Da es sich bei der T₄-Hochdosis-Therapie noch um ein experimentelles Verfahren handelt, muss die Indikation streng gestellt werden. Die Wirksamkeit ist dabei für bipolare Erkrankungen besser belegt als für unipolare. Derzeit liegen Daten für die Behandlung von Patienten mit folgenden Erkrankungen vor: bipolare Erkrankung mit Rapid Cycling, prophylaxeresistente bipolare und unipolare Erkrankung, therapieresistente depressive Episode [3]. Zur Risikoabwägung und zum Ausschluss ernster internistischer Erkrankungen müssen vor Beginn und im Verlauf einer T₄-Hochdosis-Therapie regelmäßig verschiedene Untersuchungen durchgeführt werden [Tab. 1]. Die Geschwindigkeit der Aufdosierung ist abhängig vom initialen Schilddrüsenstatus des jeweiligen Patienten und der Verträglichkeit der Substanz. Bei latenter oder manifester Hypothyreose sollte eine langsame Aufdosierung beginnend mit einer niedrigen Dosis (25-50 μg/d) T₄ erfolgen. Bei euthyreoten Patienten kann mit einer Startdosis von 100 μg/d begonnen werden; eine Erhöhung um wöchentlich 100 μg/d ist möglich. Welche genaue Zieldosis wirksam ist, muss noch weiter in klinischen Studien untersucht werden. 250-400 μg/d scheinen aber hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit bei depressiven Patienten möglich. Die Dauer der T₄-Hochdosis-Behandlung ist abhängig von der Indikation. Bei der bipolaren Depression sollte ein Therapieversuch mit hochdosiertem T₄ mindestens zwölf Monate betragen, um den Erfolg beurteilen zu können, bei Rapid Cycling mindestens sechs Monate. Bei gutem Ansprechen auf die Substanz kann die Behandlung zur Rezidivprophylaxe fortgeführt werden, wobei sorgfältig auf Nebenwirkungen geachtet werden muss. Um die Behandlung mit T₄ zu beenden, kann das Medikament wegen der langen Halbwertszeit innerhalb von ein bis zwei Wochen ausgeschlichen werden [3].

Eine Behandlung mit hochdosiertem T₄ wird in der Regel erstaunlich gut vertragen. Zwei Drittel der Patienten bemerken keine unerwünschten Nebenwirkungen. Wenn Nebenwirkungen auftreten, sind diese meist mild ausgeprägt. Beschrieben werden vermehrtes Schwitzen, Verstärkung eines bestehenden Tremors, vorübergehende Knöchelödeme und ein mäßiger Anstieg der Herzfrequenz um durchschnittlich 10-20 Schläge pro Minute [3]. Dabei vertragen depressive Patienten hochdosiertes T₄ offenbar besser als gesunde Kontrollpersonen - der Serumspiegel von Thyroxin war während der Therapie mit T₄ bei Gesunden signifikant höher [4].

Wirkmechanismen der L-Thyroxin-Hochdosis-Behandlung

Im Gegensatz zu anderen Geweben deckt das Gehirn seinen Bedarf an Schilddrüsenhormonen zu 70 % aus zirkulierendem Thyroxin, das erst intrazellulär zu Trijodthyronin dejodiert wird [12]. Im Liquor depressiver Patienten finden sich erniedrigte Werte für das Protein, das Thyroxin über die Blut-Hirn-Schranke transportiert [17]. Dies könnte zu einer „zentralen Hypothyreose” führen, was für affektive Erkrankungen pathogenetisch bedeutsam sein könnte. Ein möglicher Ansatz der T₄-Hochdosis-Behandlung wäre somit ein Ausgleich dieser „zentralen Hypothyreose” durch Substratüberschuss. Über ihre nukleären Rezeptoren nehmen Schilddrüsenhormone Einfluss auf die Proteinsynthese. So wird die Expression verschiedener Zielgene moduliert. Hiervon betroffen sind u.a. die hypothalamischen Hormone TRH und CRH sowie der Glukosetransporter GLUT-1, der für die Energieversorgung des Gehirns zuständig ist [9].

Ausblick

Um die Wirksamkeit und Sicherheit der T₄-Hochdosistherapie weiter belegen zu können und so ihren Einsatz in der Behandlung der bipolaren Depression zu etablieren, sind weitere klinische Studien notwendig. Kürzlich hat unter der Leitung der Autoren eine randomisierte, plazebo-kontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studie begonnen. In die Studie sollen an sechs Studienzentren in Deutschland, USA und den Niederlanden über einen Zeitraum von zwei Jahren insgesamt 80 Patienten mit einer bipolaren Depression eingeschlossen werden. Zusätzlich zu einer bestehenden antidepressiven Medikation oder Phasenprophylaxe werden die Patienten im Verlauf von 13 Wochen mit 300 μg/d T₄ behandelt. Die regelmäßige Bestimmung des Schilddrüsenstatus während der Behandlung, sowie eine genetische Untersuchung an Kandidatengenen für den Schilddrüsenstoffwechsel sollen nicht nur weitere Hinweise über Wirkmechanismen der T₄-Therapie liefern, sondern auch die Sicherheit und Effizienz in der Wirksamkeit der Behandlung sichern. Die Studie wird gefördert vom Stanley Medical Research Institute (SMRI, Bethesda, USA).

Tab. 1 Applikation von L-Thyroxin in supraphysiologischer Dosis bei refraktären affektiven Erkrankungen

Klinische Indikationen	Rapid Cycling bei bipolarer affektiver Störung Prophylaxeresistente affektive Störung Behandlungsrefraktäre schwere depressive Episode (uni- und bipolar)
Ausschlusskriterien	Schilddrüsenerkrankungena (Hyperthyreose, Schilddrüsenadenom) Kardiologische Erkrankungen (z.B. Herzinfarkt in der Anamnese, Arrhythmienb, instabiler, insuffizient behandelter Bluthochdruck) Schwangerschaft; Stillzeit Postmenopausale Frauen, die an einer Osteoporose erkrankt sind und bei denen das Risiko einer Progredienz der Erkrankung besteht Alter >70 Jahre Schwere organische Hirnerkrankung (z.B. Demenz)
Untersuchungen	Psychiatrische und medizinische Anamnese und Untersuchung Vitalparameter (Blutdruck und Puls), Körpergewicht, EKG Knochendichtemessung (nur Patienten, die L-Thyroxin über einen Zeitraum länger als 3 Monate erhalten) Schilddrüsenfunktionstest (TSH, Schilddrüsenhormone: tT4, fT4, tT3, Schilddrüsenautoantikörper) Routinelaborparameter Beratung durch Endokrinologen/Internisten
Dosierung	Startdosis 100 μg (bei initial euthyreoter Stoffwechsellage) Zieldosis 250-400 μg (nach Verträglichkeit und klinischer Wirkung)

1 Zusätzliche radiologische Untersuchungen bei Patienten (z.B. Sonographie oder Szinitigraphie der Schilddrüse)

2 24-h EKG bei Arrhythmie Nach Bauer et al. [3]

Literatur

• 1 Altshuler LL, Bauer M, Frye MA, Gitlin MJ, Mintz J, Szuba MP, Leight KL, Whybrow PC. Does thyroid supplementation accelerate tricyclic antidepressant response? A review and meta-analysis of the literature.  Am J Psychiatry. 2001;  158 1617-1622
• 2 Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression.  Arch Gen Psychiatry. 1996;  53 842-848
• 3 Bauer M, Adli M, Bschor T, Heinz A, Rasgon N, Frye M, Grunze H, Kupka R, Whybrow PC. Clinical applications of levothyroxine in refractory mood disorders.  Clin Appr Bipol Disord. 2003;  2 49-56
• 4 Bauer M, Baur H, Berghöfer A, Ströhle A, Hellweg R, Müller-Oerlinghausen B. et al. . Effects of supraphysiological thyroxine adminstration in healthy controls and patients with depressive disorders.  J Affect Disord. 2002;  68 285-294
• 5 Bauer M, Berghöfer A, Bschor T, Baumgartner A, Kiesslinger U, Hellweg R, Adli M, Baethge C, Müller-Oerlinghausen B. Supraphysiological doses of L-thyroxine in the maintenance treatment of prophylaxis-resistant affective disorders.  Neuropsychopharmacology. 2002;  27 620-628
• 6 Bauer M, Hellweg R, Gräf KJ, Baumgartner A. Treatment of refractory depression with high-dose thyroxine.  Neuropsychopharmacology. 1998;  18 444-455
• 7 Bauer M, London ED, Rasgon N, Berman SM, Frye MA, Altshuler L, Mandelkern MA, Bramen J, Woods R, Mazziotta JC, Whybrow PC. Supraphysiological doses of levothyroxine alter regional cerebral metabolism and improve mood in women with bipolar disorder.  Eingereichtes Manuskript.
• 8 Bauer M, Szuba MP, Whybrow PC. Psychiatric and behavioral manifestations of hyperthyroidism and hypothyroidism.  In: Wolkowitz OM, Rothschild AJ, eds. Psychoneuroendocrinology. The Scientific Basis of Clinical Practice.  American Psychiatric Press, Inc., Washington D.C. 2003;  419-444
• 9 Bauer M, Whybrow PC. Thyroid hormone, brain and behavior.  In: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT (eds). Hormones, brain and behavior.  Academic Press, San Diego. 2002;  239-264
• 10 Bauer MS, Whybrow PC. Rapid cycling bipolar affective disorder II. Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine: A preliminary study.  Arch Gen Psychiatry. 1990;  47 435-440
• 11 Bauer MS, Whybrow PC, Winokur A. Rapid cycling bipolar affective disorder I. Association with grade I hypothyroidism.  Arch Gen Psychiatry. 1990;  47 427-432
• 12 Baumgartner A. Thyroxine and the treatment of affective disorders: an overview of the results of basic and clinical research.  International Journal of Neuropsychopharmacology. 2000;  3 149-165
• 13 Bschor T, Bauer M. Schilddrüsenhormone in der Behandlung affektiver Störungen.  Psychopharmakotherapie. 1998;  5 94-98
• 14 Extein I, Pottash ALC, Gold MS. Does subclinical hypothyroidism predispose to tricyclic-induced rapid mood cycles?.  J Clin Psychiatry. 1982;  43 290-291
• 15 Joffe RT, Singer W. A comparison of triiodothyronine and thyroxine in the potentiation of tricyclic antidepressants.  Psychiatry Research. 1990;  32 241-251
• 16 Stancer HC, Persad E. Treatment of intractable rapid-cycling manic-depressive disorder with levothyroxine.  Arch Gen Psychiatry. 1982;  39 311-312
• 17 Sullivan GM, Hatterer JA, Herbert J, Chen X, Roose SP, Attia E. et al. . Low levels of transthyretin in the CSF of depressed patients.  Am J Psychiatry. 1999;  156 710-715
• 18 Whybrow PC, Bauer M. Behavioral and psychiatric aspects of thyrotoxicosis.  In: Braverman LE, Utiger RD (eds). The Thyroid. A Fundamental an Clinical Text (8th edition).  Lippincott-Raven, Philadelphia. 2000;  673-678

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