Die schleimhautprotektive Wirkung von Dexpanthenol in Nasensprays. Erste Ergebnisse zytotoxischer und zilientoxischer Versuche in vitro

Zusammenfassung

Hintergrund: In Deutschland werden jährlich weit über 60 Millionen Präparate vasokonstriktorischer Nasensprays an Patienten und Verbraucher abgegeben. Das zytotoxische und zilientoxische Potenzial α-sympathomimetischer Nasalia wurde in mehreren Untersuchungen belegt. Darüber hinaus können zugesetzte Konservierungsstoffe, insbesondere das vorherrschende Benzalkoniumchlorid, zu einer weiteren Beeinträchtigung der Zell- und Zilienfunktion führen. Demgegenüber wurde zuletzt ein protektiver Effekt von Dexpanthenol an der Nasenschleimhaut beschrieben. Ob Dexpanthenol den schädigenden Effekt von Vasokonstriktiva, insbesondere von Xylometazolin, neutralisieren kann und ob Dexpanthenol darüber hinaus dem toxischen Einfluss von Benzalkoniumchlorid entgegenwirkt, ist Gegenstand der vorliegenden Untersuchung. Hierzu wurden systematische Zyto- und Zilientoxizitätsprüfungen in vitro durchgeführt.

Methode: Zellen des menschlichen Amnions sowie humane nasale Epithelzellen wurden gegenüber Xylometazolin 0,1 % und 0,05 % jeweils mit und ohne Zusatz des Konservierungsmittels Benzalkoniumchlorid exponiert. Die zyto- bzw. zilientoxischen Effekte wurden im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen erfasst. Vergleichend hierzu wurden Expositionen noch einmal unter Zusatz von Dexpanthenol 5 % durchgeführt und die Ergebnisse mit denen der ersten Expositionsreihe verglichen.

Ergebnisse: Dexpanthenol (5 %) reduziert statistisch signifikant den konzentrationsabhängigen toxischen Effekt von Xylometazolin und auch von Benzalkoniumchlorid. Zellwachstum und Zilienschlagfrequenz lagen mit Zusatz von Dexpanthenol deutlich über den Vergleichswerten ohne Dexpanthenolzusatz (p < 0,001). Die Kombination von Xylometazolin mit Dexpanthenol, unter Elimination von Benzalkoniumchlorid, führte zu einer weiteren signifikanten Verbesserung sowohl des Zellwachstums als auch der Zilienschlagfrequenz (p < 0,001), annähernd auf die Werte der unbehandelten Kontrollproben.

Schlussfolgerungen: Die zusätzliche Gabe von Dexpanthenol (5 %) ist bei der Behandlung mit α-sympathomimetischen und/oder konservierten Nasalia im Stande, das zyto- und zilientoxische Gefährdungspotenzial dieser Substanzen zu minimieren.

Abstract

Background: In Germany more than 60 million units of nasal decongestants are prescribed or sold over the counter. The cytotoxic and ciliary-toxic potential of α-sympathomimetic decongestants is well established. Furthermore, in many of the marketed products preservatives are added, predominantly benzalchonium-chloride, which can lead to a further alteration of cell- and ciliary function. Recently a protective effect of dexpanthenol was found for the human nasal mucosa. The objective of the present studies was to prove the hypothesis that dexpanthenol is able to neutralise the toxic effects of both α-sympathomimetic decongestants, in particular those of xylometazoline, and those of benzalconium-chloride. Therefore, systematic cytotoxic and ex vivo in vitro ciliary-toxic studies were performed.

Method: After exposition to xylometazoline in concentrations of 0.1 % and 0.05 %, the influence of dexpanthenol (5 %) and benzalconium-chloride (0,01 %) was assessed by determination of a) cell growth of FL-cells of human amnion origin, and b) ciliary beat frequency of human nasal mucosa. All tests were performed placebo-controlled.

Results: Both hypotheses were confirmed. Dexpanthenol (5 %) reduces statistically significantly the concentration-dependent toxic effects of xylometazoline, and benzalchonium-cloride regarding cell growth and ciliary beat frequency (p < 0.001). The combination of xylometazoline with dexpanthenol, while benzalconium-chloride is eliminated, resulted in a further significant increase of cell growth and ciliary beat frequency (p < 0.001), similar to control.

Conclusions: The additive application of dexpanthenol (5 %) with nasal decongestants and/or with preserved nasal sprays seems to be able to reduce the cell- and ciliary-toxic effects of these substances.

Schlüsselwörter

Xylometazolin · Dexpanthenol · Nasenspray · In-vitro-Verträglichkeit · Konservierungsmittel

Key words

Xylometazoline · Dexpanthenol · Nasal spray · In vitro toxicity · Preservatives

Literatur

• 1 Graf P. Adverse effects of benzalconium chloride on the nasal mucosa: allergic rhinitis and rhinitis medicamentosa.  Clin Ther. 1999;  21 1749-1755
• 2 Cho J H, Kwun Y S, Jang H S, Kang J M, Won Y S, Yoon H R. Long-term use of preservatives on rat nasal respiratory mucosa: effects of benzalkonium chloride and potassiumsorbat.  Laryngoscope. 2000;  110 312-317
• 3 Bommer R. Latest advances in nasal drug-delivery technology.  Med Device Technol. 1999;  10 22-28
• 4 Klöcker N, Rudolph P. Konservierte Nasensprays sind obsolet.  Pharm Ztg. 2000;  145 1710-1712
• 5 Hauptmann S, Schäfer H, Fritz A, Hauptmann P. Untersuchung der wachstumsbeeinflussenden Wirkung von Wundsalben an der Zellkultur.  Hautarzt. 1992;  43 432-435
• 6 Kehrl W, Sonnemann U. Verbesserung der Wundheilung nach Nasenoperationen durch kombinierte Anwendung von Xylometazolin und Dexpanthenol.  Laryngo-Rhino-Otol. 2000;  79 151-154
• 7 Hosemann W, Göde U, Länger F, Wiegand M E. Experimentelle Untersuchungen zur Wundheilung in den Nasennebenhöhlen II. Spontaner Wundverschluss und medikamentöse Effekte im standardisierten Wundmodell.  HNO. 1991;  39 48-54
• 8 Weber R. Wundversorgung in der Selbstmedikation.  Dtsch Apoth Z. 1983;  123 1919-1928
• 9 Kehrl W, Sonnemann U. Dexpanthenol-Nasenspray als wirksames Therapieprinzip zur Behandlung der Rhinitis sicca anterior.  Laryngo-Rhino-Otologie. 1998;  77 506-512
• 10 . Monographie. Dexpanthenol/Panthenol und Salze der Pantothensäure zur topischen Anwendung.  Bundesanzeiger. 5. 2. 1993;  24
• 11 Verse T, Klöcker N, Rudolph P, Pirsig W, Scheithauer M O. Dexpanthenol-Nasenspray im Vergleich zu Dexpanthenol-Nasensalbe. Eine prospektive, randomisierte, offene, Cross-over Studie zur mukoziliaren Clearance.  Laryngo-Rhino-Otol. 2002;  81 zur Publikation eingereicht
• 12 Graf P, Hallén H. Effect on the nasal mucosa of long-term treatment with oxymetazoline, benzalkonium chloride, and placebo nasal sprays.  Laryngoscope. 1996;  106 605-609
• 13 Graf P, Enerdal J, Hallén H. Ten days' use of oxymetazoline nasal spray with or without benzalkonium chloride in patients with vasomotor rhinitis.  Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1999;  103 1128-1132
• 14 Kuboyama Y, Suzuki K, Hara T. Nasal lesions induced by intranasal administration of benzalkonium chloride in rats.  J Toxicol Sci. 1997;  22 153-160
• 15 Berg O H, Lie K, Steinsvag S K. The effects of topical nasal steroids on rat respiratory mucosa in vivo, with special reference to benzalkonium chloride.  Allergy. 1997;  52 627-632
• 16 Boek W M, Romeijn S G, Graamans K, Verhoef J C, Merkus F W, Huizing E H. Validation of animal experiments on ciliary function in vitro. II. The influence of absorption enhancers, preservatives and physiologic saline.  Acta Otolaryngol. 1999;  119 98-101
• 17 Bernstein I L. Is the use of benzalkonium chloride as a preservative for nasal formulations a safety concern? A cautionary note based on compromised mucociliary transport.  J Allergy Clin Immunol. 2000;  105 39-44
• 18 Stepper M, Wayer M, Kedvessy G, Szabon J. Die Rolle der Tonizität und Viskosität von Lösungen in der Aktivität des Flimmerepithels der Nasenschleimhaut.  Arzneimittelforschung. 1965;  11 1347-1349
• 19 Grumbach P E, Kapetanidis I, Mirimanoff A, Paley A. Remarques sur le contrôle physiologique des gouttes nasales: étude critique de l’influence du pH, rôle des systèmes-Tampon.  Pharm Acta Helv. 1965;  40 432-440