Das in vivo mittlere Molekulargewicht und die Nierenschwelle von Hydroxyethylstärke am Beispiel mittelsubstituierter HES (HES 70/0,5)

Zusammenfassung.

In einer Studie mit gesunden Freiwilligen wurde die Veränderung der „in vivo” Molekülmasse nach repetitiver Infusion von HES 70/0,5 untersucht. Die Probanden erhielten an fünf konsekutiven Tagen jeweils 835 ml einer 6%igen HES-Lösung (50 g HES 70/0,5; Rheohes) über 4 Stunden infundiert. Die Molmassenverteilung im Serum und im Urin erfolgte mittels SEC-HPLC mit MALLS/RI-Detektion. Am Ende der Infusion lag die in vivo Molekülmasse - korrekter in vivo Molmassenmittel - (Mw) im Serum mit Werten um 58 000 Da durchgehend niedriger als das für die Infusionslösung gemessene Mw von 66 000 Da. Anschließend stieg das in vivo Mw infolge Ausscheidung der niedermolekularen Anteile auf Werte um 64 000 Da an. In den jeweils vor der jeweiligen Infusion entnommenen Serumproben lag das Mw um 71 000 Da. Im Harn wurden in der ersten Sammelportion (jeweils 0 - 8 h nach Infusionsbeginn) Molmassenmittel um 17 000 Da, in der zweiten Sammelportion (jeweils 8 - 24 h nach Infusionsbeginn) Molmassenmittel um 28 000 Da gemessen. Die Spitzenfraktion Sf (90 %) lag in der ersten Sammelperiode um 27 000 Da, in der zweiten Sammelperiode um 40 000 Da. Aus den vorliegenden Daten wird gefolgert, daß die Nierenschwelle für mittelsubstituierte HES unabhängig von der Ausgangsmolekülmasse in der Infusionslösung um 40 000 Da liegen muß. Die „in vivo Molekülmasse” ist eine zeitabhängige Größe, die maßgeblich durch die molare Substitution der verwendeten HES bestimmt wird. Sie ist dementsprechend nicht geeignet zur Charakterisierung von HES- Präparaten.

The In-Vivo Mulecular Weight and the Renal Threshold of Hydroxyethyl Starch (HES) Exemplified by Average Molar Substituted HES 70/0,5.

The intravascular changes of the in vivo molecular weight of HES 70/0.5 were investigated on healthy volunteers. A repeated daily infusion of 835 ml of 6 % HES solution (50 g HES 70/0.5; Rheohes) during four hours on five consecutive days was performed. The analysis of the distribution of the molecular masses in serum and urine was performed by SEC-HPLC with MALLS/RI detection. The in vivo average molecular weight (Mw) of HES was found to be 58 000 Da at the end of the infusion. This was lower than the Mw of 66 000 Da as measured initially in the HES solution. In the time following the infusion Mw increased steadily up to 64 000 Da because of renal elimination of low molecular HES. However, in the morning before the start of the next infusion of HES, the average molecular weight Mw of HES was even higher up to 71 000 Da. In the first collected portion of urine (i. e. up to 8 h after beginning the infusion) the average molecular weight of HES was as low as 17 000 Da. During the next hours (i. e. in the second collection period lasting from 8 up to 24 h after start of the HES infusion) Mw of HES increased up to 28 000 Da. The top fraction of the first period showed molecular masses of 27 000 Da, in the second collection period top fraction of molecular masses measured 40 000 Da. According to the presented data it is concluded that the renal threshold for medium substituted HES is independent of the initial Mw and related primarily to the molar substitution of the HES used. This renal threshold for medium substituted HES is determined to be at 40 000 Da. The in vivo Mw of HES is variable and related to the sampling time and predicted predominantly by the molar substitution of the HES used. The in vivo Mw, therefore, is not suited for characterisation of HES.

Schlüsselwörter:

Hydroxyethylstärke (HES) - Molmassenverteilung - Molmassenmittel - In vivo Molekülmasse - Nierenschwelle

Key Words:

Hydroxyethyl starch (HES) - Average molecular weight (Mw) - In vivo Mw - Molar substitution - Renal threshold

Literatur

• 1 Asskali F, Lehmann G, Förster H. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von zwei HES-Lösungen auf Basis unterschiedlicher Rohstoffe. Eine Bioäquivalenzprüfung.  Krankenhauspharmazie. 2000;  21 1-7
• 2 Ferber H, Nitsch E, Förster H. Studies on Hydroxyethylstarch.  Arzneimittelforsch. 1985;  35 615-622
• 3 Förster H, Krech I, Asskali F. Nierenschwelle für Hydroxyethylstärke. Einfluss der Molekülgröße auf die Verweildauer im Gefäßsystem.  Krankenhauspharmazie. 1999;  20 476-484
• 4 Förster H, Asskali F. Wirkungen, Nebenwirkungen und Pseudowirkungen kolloidaler Volumenersatzmittel - eine kritische Analyse.  J Anaesth Intensivbehandl. 1999;  6 (4) 2-12
• 5 Förster H. Physical and chemical properties of hydroxyethylstarches. J. F. Baron (Hrsg.) In: Plasma Volume Expansion. Paris: Arnette 1992: 105-120
• 6 Johann C. GPC-Lichtstreukopplung. Eine neue Dimension in der Polymercharakterisierung.  Laborpraxis. 1989;  12 1106-1110
• 7 Koscielny J, Jung F, Mrowietz C, Pindur G, Förster H, Schimetta W, Kiesewetter H, Wenzel E. Vergleich von zwei 6%igen mittelmolekularen Hydroxyäthylstärkelösungen auf die Eliminationskinetik und die Fließfähigkeit des Blutes bei freiwilligen Probanden.  Infusionsther Transfusinsmed. 1994;  21 251-259
• 8 Sommermeyer K, Cech F, Pfitzer E, Rößler K. Characterisation of Polymers by Size Exclusion Chromatography Using Multiple Detection. Investigations on the determination of Structural Differences of Hydroxyethyl Starches.  Chromatographia. 1992;  33 151-153
• 9 Sommermeyer K. Nierenschwelle für Hydroxyethylstärke.  Krankenhauspharmazie. 2000;  21 122-123
• 10 Treib J, Haaß A, Pindur G, Grauer M T, Seyfert U T, Treib W, Jung F, Wenzel E, Schimrigk K. HES 200 / 0,5 is not HES 200 / 0,5.  Thromb Haemostas. 1995;  74 1452-1456
• 11 Treib J, Haaß A, Pindur G, Grauer M T, Wenzel E, Schmirigk K. All medium starches are not the same: influence of the degree of hydroxyethyl substitution of hydroxyethyl starch on plasma volume, hemorrheologic conditions, and coagulation.  Transfusion. 1996;  36 450-455
• 12 Treib J, Haas A, Pindur G, Treib W, Wenzel E, Schimrigk K. Influence of intravsacular molecular weight of hydroxyethyl starch on platelets.  Eur J Hematol. 1996;  56 168-172
• 13 Treib J, Haas A, Wenzel E, Schimrigk K. Blutungskomplikationen durch Hydroxyethylstärke sind vermeidbar.  Dt Ärztebl. 1997;  94 A-2326-2330
• 14 Waizinger J, Bepperling F, Pabst G, Opitz J, Müller M, Baron J F. Pharmacokinetics and Tolerability of a new Hydroxyethyl Starch (HES) Specification [HES(130 / 0,4)] after Single-Dose Infusion of 6 % or 10 % Solutions in healthy Volunteers.  Clin Drug Invest. 1998;  16 151-160
• 15 Weidler B, von Bormann B, Sommermeyer K, Lohmann E, Pfeil J, Hempelmann G. Pharmakokinetische Merkmale als Kriterien für den klinischen Einsatz von Hydroxyethylstärke.  Arzneim-Forsch. 1991;  41 494-498