Radiologische Untersuchungen der Lungenventilation mittels Magnetresonanztomographie

Die Lungenventilation wird von einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Faktoren beeinflußt. Es ergeben sich daraus unterschiedliche Strategien für bildgebende Untersuchungen der Lungenventilation, die über die rein morphologische Abbildung der Lunge hinaus zu einer räumlich aufgelösten Funktionsanalyse führen müssen. Die Unterscheidung zwischen physiologischen Adaptationsmechanismen und beginnenden pathologischen Veränderungen ist für die Früherkennung von Atemwegserkrankungen entscheidend. Von großer Bedeutung sind (1) räumliche Zuordnung von Veränderungen und (2) Quantifizierung. Ein Anforderungsprofil für Untersuchungen der Lungenventilation umfaßt: (1) Verteilung der Ventilation (Distributionsanalyse), d. h. Untersuchungen in In- und Exspiration, im Gleichgewicht und Einwasch/Auswaschanalysen; (2) regionale Lungenfunktion (Compliance, Resistance, Zeitkonstanten) zur Differenzierung verschiedener pulmonaler Funktionseinheiten (Kompartimentierung); (3) Oxygenierungsleistung, die auf Gasaustauschfläche, Perfusion, lokalen Ventilations-Perfusionsverhältnissen und Sauerstoffpartialdruck beruht; (4) Selbstreinigungsfunktion der Lunge durch Erfassung der mukoziliaren Clearance. Für die wichtigste Funktion der Lunge, den Gasaustausch - und hier insbesondere die Sauerstoffaufnahme - ist nicht nur die Ventilation, sondern auch die Perfusion der Lunge von entscheidender Bedeutung. Daher werden oft kombinierte Untersuchungen von Ventilation und Perfusion durchgeführt.

Nuklearmedizinische Verfahren sind für die Darstellung der Lungenventilation am weitesten verbreitet und konnten sich in der Vergangenheit für bestimmte Indikationen etablieren. Die Ventilationsszintigraphie kann mit Xenon-133-, Xenon-127-, Krypton-81m-Gas oder mit Technetium-99m-Technegas mit Kohlenstoffpartikeln als Träger (sogenanntes Feinstaerosol) vorgenommen werden. So können inspiratorische Ventilationsdefekte, exspiratorische Ventilationsstörungen („airtrapping”), Einwasch-, Äquilibrium- und Auswaschphasen sowie Lungenvolumina erfaßt werden. Alternativ wird die Inhalationsszintigraphie mit radioaktiv markierten Technetium-99m-Partikeln als Aerosol durchgeführt. Die Nachteile liegen in geringer räumlicher und zeitlicher Auflösung (2 - 3 Minuten pro Aufnahme). Im Hinblick auf die räumliche Auflösung ist es entscheidend, ob planare Aufnahmen (Summationsaufnahmen, normalerweise in 6 verschiedenen Projektionen) oder SPECT-Aufnahmen (Schichtaufnahmen) angefertigt werden. Schichtaufnahmen mit einer Schichtdicke von ca. 15 mm ermöglichen eine wesentlich bessere räumliche Zuordnung von Veränderungen.

Als spezielles nuklearmedizinisches Untersuchungsverfahren zur Erfassung der Ventilation kann auch die Positronenemissionstomographie (PET) mit seltenen Isotopen (N-13, O-15, Ne-19, C-11) bei kurzer Halbwertszeit (17 s bis 2 h) eingesetzt werden. Die PET erlaubt eine räumliche in-Schicht Auflösung von ca. 10 mm bei einem Schichtabstand von ca. 15 mm. Die zeitliche Auflösung liegt bei ca. 30 s. Die bisherigen Berichte konzentrieren sich auf experimentelle physiologische Fragestellungen. Die potentiellen funktionellen Informationen sind weit gefächert, die Möglichkeiten eines breiten klinischen Einsatzes sind aufgrund des sehr hohen technischen Aufwands jedoch als sehr gering einzuschätzen.

Die Ventilations- oder Inhalationsszintigraphie konnte sich für einige Indikationen in der Klinik etablieren. 1. Die akute Lungenembolie wird häufig mit einer Kombination aus Ventilations- und Perfusionsszintigraphie untersucht. Die Diagnose wird durch den Nachweis von Mismatches (fehlende Perfusion bei erhaltener Ventilation) indirekt gestellt. 2. Vor resezierenden thoraxchirurgischen Eingriffen, z. B. wegen Tumoren, bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wird die Funktionstüchtigkeit des Lungenparenchyms abgeschätzt. Dabei wird durch Quantifizierung präoperativer szintigraphischer Untersuchungen der Lungenperfusion die postoperative Funktion der Lunge (FEV1) näherungsweise errechnet. Gemeinhin erfolgt nur eine räumliche Unterscheidung in Seiten oder Quadranten.

Unter den radiologischen Verfahren hat sich die Computertomographie (CT) als Verfahren der Wahl mit hoher räumlicher Auflösung (Schichtdicke bis 1 mm) zur morphologischen Beurteilung der Lunge etabliert. Spezielle Aufnahmetechniken erlauben jedoch auch Rückschlüsse auf die Lungenfunktion. Durch Kombination von Aufnahmen, die in In- bzw. Exspiration angefertigt wurden, ist die Detektion von schlecht ventilierten Lungenbereichen möglich. Hierbei handelt es sich in erster Linie um Areale mit einer exspiratorischen Obstruktion. Eine Quantifizierung ist durch Dichte- und Flächenmessungen möglich. Eine zeitlich hochaufgelöste Untersuchung der gesamten Lunge ist nicht möglich. Vielmehr kann einerseits mittels einer Spiral-CT auf der Stelle (ohne Tischvorschub; sogenannte Multirotationsaufnahme), eine hohe zeitliche Auflösung (rechnerisch 100 ms) bei der Darstellung dieser einen Schicht erreicht werden [1], während für die Erfassung des gesamten Lungenvolumens andererseits ca. 5 Sekunden (Mehrschicht-Spiral-CT) erforderlich sind. Darüber hinaus kommen auch dedizierte Bildnachverarbeitungsstrategien, z. B. Emphysemindex, Volumetrie der ventilierten Lunge [2] zum Einsatz. Die Belüftung der Lunge kann jedoch mit diesen Strategien, die sich des unterschiedlichen Luftgehalts bedienen, nicht direkt abgebildet werden. Einzelne Ansätze zur direkten Ventilationsdarstellung wurden experimentell getestet, konnten sich aber in der klinischen Anwendung nicht durchsetzen. Diese umfassen die Inhalation eines Xenon-Sauerstoffgemisches (30 - 75 % Xenon) bis zum Erreichen eines Äquilibriums. Xenon führt aufgrund seiner hohen relativen Atommasse (131) zu einem Dichteanstieg von ca. 40 - 100 Hounsfield-Einheiten in den ventilierten Lungenabschnitten und kann so mit der CT dargestellt werden. Wegen des geringen Dichteanstiegs ist allerdings eine Bildnachverarbeitung notwendig. Eine alternative Technik verwendet aerosoliertes Kontrastmittel (300 mgJ/ml Aerosol/7 min). Auch hiermit kann ein Dichteanstieg von 60 - 80 HE erreicht werden. Zu beiden Techniken liegen nur experimentelle, präklinische Daten vor. Mit CT-Techniken werden in Zukunft Verteilung der Ventilation (teils im Äquilibrium, teils dynamisch) und offensichtliche Ventilationsdefekte räumlich und quantitativ erfaßt werden können. Weiterreichende physiologische Informationen, insbesondere solche, die auf die Oxygenierungsleistung abzielen, sind nicht zu erwarten.

Für die Magnetresonanztomographie (MRT) wurden mehrere erfolgversprechende Ansätze zur Untersuchung der Lungenventilation entwickelt: Polarisierte Edelgase, Sauerstoffverstärkung, aerolisierte paramagnetische Kontrastmittel. Diese erlauben neben der direkten Visualisierung der Ventilation auch quantitative und funktionelle Aussagen. Zumindest gegenüber konventionellen nuklearmedizinischen Aufnahmen bestehen erhebliche Vorteile durch die höhere räumliche und insbesondere bessere zeitliche Auflösung, die mögliche Kombination mit der morphologischen Darstellung, neue Ansätze zur Funktionsabschätzung und durch die fehlende Strahlenbelastung.

Polarisierte Edelgase können nach Inhalation mit hoher Signalintensität im ventilierten Alveolarraum nachgewiesen werden [3]. In der klinischen MRT sind Untersuchungen mit polarisierten Edelgasen relativ neu, in der Physik sind sie aber seit geraumer Zeit ein Gebiet intensiver wissenschaftlicher Arbeit. So haben Physiker seit den 60er Jahren die Grundlagen des optischen Pumpens und der Spinübertragung auf die Atomkerne von Edelgasen erforscht. Polarisierte Edelgase waren für grundlegende physikalische Experimente wie z. B. die Erforschung der elektrischen und magnetischen Ladungsverteilung innerhalb des Neutrons, erforderlich. Es wurden zwei grundsätzlich unterschiedliche Verfahren zur Herstellung polarisierter Edelgase entwickelt. 1. Spinaustauschverfahren. Hier handelt es sich um ein indirektes Verfahren, das Rubidium als Transfermedium benutzt, um die Spins des Laserlichts auf die Kerne von Helium-3 oder Xenon-129 zu übertragen. 2. Metastabilitätsaustauschverfahren. Hierbei werden die Spins des Laserlichts direkt auf metastabile Helium-3-Kerne übertragen, die in einem Helium-3-Plasma bei extrem geringem Druck entstehen. Dieses Verfahren wurde bisher nur für Helium-3 implementiert. Mit beiden Verfahren kann eine Spindichte erreicht werden, die für den Einsatz von Gasen in der MRT ausreicht. Dabei ist der erreichbare Polarisationsgrad für das direkte Metastabilitätsverfahren noch einmal deutlich höher. Zwei Edelgase können polarisiert und in der MRT eingesetzt werden. 1. Helium-3 ist ein sehr seltenes Isotop, das beim Tritiumzerfall entsteht. Es ist für Untersuchungen der Ventilation besonders geeignet. Nebenwirkungen von Helium selbst sind nicht bekannt, und es findet Anwendung beim Tauchen zur Dekompression, in der Lungenfunktionsprüfung (Bestimmung der funktionellen Residualkapazität) und zur Jetventilation. 2. Xenon-129, das ca. 26 % des in der Atmosphäre vorkommenden Xenon ausmacht, ist insbesondere für Untersuchungen der Perfusion vielversprechend. In höheren Konzentrationen wirkt Xenon als Anästhetikum. Grundsätzlich muß bei der Anwendung anoxischer Gasmischungen das Risiko einer Hypoxie erwähnt werden. Das applizierte Volumen der Edelgase muß daher so niedrig und die Atemanhaltezeit so kurz wie möglich sein. Folglich sollte der Polarisationsgrad so hoch wie möglich sein.

1994 wurde erstmals die Anwendung polarisierter Gase in der MRT beschrieben [4]. Das polarisierte Xenon-129 wurde per inhalationem verabreicht und in einem Herz-Lungen-Präparat der Maus mittels der MRT sichtbar gemacht. Einfache Applikationsformen bestehen also in einer simplen Inhalation aus einem Vorratsbeutel oder einer Glaszelle direkt vor der MRT-Aufnahme. Die ersten Untersuchungen beim Menschen konzentrierten sich auf die statische Darstellung der Atemwege und des Alveolarraumes in inspiratorischem Atemstillstand mit einer ausreichenden räumlichen Auflösung. Solche Aufnahmen können sowohl mit He-3 als auch mit Xe-129 angefertigt werden. Die räumliche Auflösung dieser Aufnahmen war vergleichbar gut oder besser als die der Ventilationsszintigraphie [3] [5]. In der MRT wird eine homogene Verteilung der Signalintensität in der Lunge als Normalbefund gewertet, während Ventilationsdefekte als pathologisch angesehen werden. Schon bald wurde klar, daß die He-3-MRT Ventilationsdefekte mit einer sehr hohen Sensitivität darstellen kann. So weisen „gesunde” Raucher mit normaler Lungenfunktion deutlich mehr Ventilationsdefekte auf als Nichtraucher [6]. Die hohe Sensitivität im Nachweis von Ventilationsdefekten ist allerdings mit einer geringen Spezifität vergesellschaftet. Zusätzliche Aufnahmeserien sind notwendig, um die Spezifität zu erhöhen und weitere, funktionelle Informationen zu erhalten. Dynamische Aufnahmen während fortgesetzter Atmung erlauben die Analyse der Verteilung der Ventilation. Aufnahmen mit einer zeitlichen Auflösung unter 150 ms können entweder mit FLASH-Sequenzen oder Echoplanarverfahren (EPI) angefertigt werden [7]. So kann die gestörte Verteilung der Ventilation bei Emphysempatienten radiologisch sichtbar gemacht werden. Wegen ihrer hohen Diffusionskoeffizienten sind Xe-129 und besonders He-3 für die diffusionsgewichtete MRT sehr geeignet. In vivo ist die diffusive Gasbewegung durch die Größe der Atemwege und des Alveolarraums beschränkt. Es wurden bereits unterschiedliche Diffusionskoeffizienten in Trachea, normaler Lunge, Fibrose und Emphysem gemessen. Mit fortschreitender Entwicklung wird es in Zukunft möglich sein, die Größe der peripheren Atemwege und der Alveolen abzuschätzen.

Aufwendigere Untersuchungsverfahren greifen auf Applikationssysteme zurück, mit denen ein genau gemessenes Volumen des polarisierten Gases als Bolus zu einem bestimmten Zeitpunkt in die Einatemluft gegeben werden kann. Nur so können standardisierte, quantitative und hochaufgelöste Studien durchgeführt werden. Die paramagnetischen Eigenschaften von Sauerstoff in der Lunge wurden zunächst als schwerwiegendes Problem für die MRT mit polarisierten Edelgasen angesehen, da Sauerstoff die Polarisation sehr schnell zerstört [8]. Wir konnten jedoch in vivo zeigen, daß - wenn der Flipwinkel bekannt ist - aus T₁-Zeitmessungen die intrapulmonale Sauerstoffkonzentration berechnet werden kann [9]. Aus der Sauerstoffkonzentration kann indirekt auf die lokale Perfusion rückgeschlossen werden. Im Gegensatz zu Helium wird Xenon sehr schnell absorbiert, was wegen der Änderung der Umgebung zu einer meßbaren chemischen Verschiebung führt. So kann Xenon in der Gasphase von Xenon im Gewebe, im Plasma oder Fett und in den Erythrozyten getrennt werden [5]. Aus solchen Messungen können weitere Kenntnisse sowohl über Gewebe- und Blutvolumina als auch über die Sauerstoffaufnahme in der Lunge gewonnen werden.

Da Xenon nach der Absorption in Abhängigkeit von der Perfusion schnell von der Lunge in andere Organe gelangt, bietet es sich auch für Untersuchungen des Kreislaufsystems und insbesondere der Hirnperfusion an. Da die magnetischen Eigenschaften von Xe-129 stark von der Umgebung abhängen und sich deutlich von Wasser unterscheiden, können in der Xe-129-MRT ganz neue und sensitive Gewebekontraste beobachtet werden. Auch intravaskulär ist die T₁-Zeit von polarisiertem Xe-129 von der Sauerstoffkonzentration und der Sauerstoffbindung an Hämoglobin abhängig, so daß die Oxygenierung nicht-invasiv gemessen werden kann. Wegen der lipophilen Eigenschaften besteht auch die Hoffnung, Xe-129 für funktionelle MRT-Untersuchungen der weißen Hirnsubstanz einzusetzen. Die Verbreitung von MR-Untersuchungen mit polarisierten Edelgasen wird bisher durch den hohen apparativen Aufwand erheblich erschwert. Die Hürden liegen insbesondere in der komplexen Technik der Polarisation, die ein hohes Volumen hochpolarisierten Gases in kurzer Zeit zur Verfügung stellen soll. Für die MRT sind ein Breitbandverstärker (Spektroskopie-Option) und eine spezielle Spule erforderlich.

Sauerstoff kann aufgrund seiner paramagnetischen Eigenschaften auch selbst als „Kontrastmittel” für die MRT (Protonenfrequenz) eingesetzt werden. Die Ventilation wird dabei anhand von Subtraktionsaufnahmen dargestellt, die nach Atmen von Gasgemischen mit unterschiedlichen Sauerstoffkonzentrationen aufgenommen werden. Gemeinhin werden MR-Aufnahmen nach Atmen von Raumluft und nach Atmen von 100 % Sauerstoff über eine Maske - jeweils nach Erreichen eines Äquilibriums - akquiriert. Die Subtraktion ist unbedingt erforderlich, weil die Signalzunahme gering ist (ca. 11 %). Der Anstieg der Signalintensität wird durch die erhöhte Konzentration von gelöstem Sauerstoff erklärt. Der größte Signalanstieg wird in den Lungenvenen beobachtet [10]. Bei Einsatz von Inversion-Recovery-Sequenzen können je nach Wahl einer geeigneten Inversionszeit mehr ventilations- oder mehr perfusionsgewichtete Bilder berechnet werden. Die Technik kann, wenn die Nachverarbeitung beherrscht wird, einfach in Routineabläufe integriert werden. So kann die Sauerstoffverstärkung als ergänzende Aufnahme bei der Diagnostik der akuten Lungenembolie eingesetzt werden. Als weitere Indikationen sind Untersuchungen der Sauerstoffaufnahme bei obstruktiven und interstitiellen Lungenerkrankungen denkbar.

Aerolisierte paramagnetische Kontrastmittel wurden bisher nur vereinzelt zur Darstellung der Ventilation in der MRT eingesetzt. Kommerziell erhältliches Gd-DTPA kann verdünnt, aerolisiert und mittels Vernebler appliziert werden. Entsprechend wurden Ventilationsuntersuchungen in der Ratte durchgeführt. Dabei wurde ein Signalanstieg von ca. 70 % erzielt [11]. Zusätzlich wurde die Gabe von aerolisiertem Gd-DTPA durch eine Perfusionsuntersuchung mit intravaskulärem Kontrastmittel ergänzt und im Tiermodell mit Lungenembolie oder mit bronchialer Obstruktion erfolgreich angewendet [11]. In einer anderen Studie wurde kommerziell erhältliches Gd-DTPA mit Mannitol und einem oberflächenaktiven Detergens versetzt. Das so modifizierte Kontrastmittel wurde aerolisiert (Teilchengröße 0,5 - 5 µm). Im Kleintiermodell zeigte sich das aerolisierte Kontrastmittel mit hoher Signalintensität im Alveolarraum. Diese Zubereitung hatte einen deutlich stärkeren Kontrasteffekt als normales Gd-DTPA, da die osmotische Wirkung von Mannitol die Protonendichte erhöht und die Erniedrigung der Oberflächenspannung durch das Detergens zu kleineren Tropfen führt. In neueren Studien am Großtier wurde mit aerolisiertem Kontrastmittel ein durchschnittlicher Signalintensitätsanstieg von 118 % erreicht [12].

Grundsätzlich sind Untersuchungen der Ventilation und der Perfusion als komplementär anzusehen. Aus diesem Grund sollten Ventilationsuntersuchunen mit der MR-Angiographie der Pulmonalarterien oder mit gezielten Untersuchungen der Lungenperfusion kombiniert werden. Dies läßt sich mit intravenös applizierten extrazellulären MR-Kontrastmitteln und Untersuchung im „First Pass” routinemäßig durchführen. Von den in Entwicklung befindlichen Blood-pool-Kontrastmitteln verspricht man sich eine weitere Verbesserung [13].

Die weitere Entwicklung der MR-Verfahren muß sich jetzt darauf konzentrieren, ihre Überlegenheit gegenüber nuklearmedizinischen Methoden nachzuweisen. Dazu gehören 1. die höhere Sensitivität und Spezifität und damit die höhere klinische Relevanz bei anerkannten Indikationen; 2. Definition neuer Indikationen durch größeren Informationsgehalt einhergehend mit der gezielten Auswahl verfeinerter medikamentöser und operativer Behandlungsmethoden, z. B. Früherkennung von obstruktiven Lungenerkrankungen in einem noch reversiblen Stadium durch Nachweis von Ventilationsverteilungsstörungen, Veränderungen der Diffusion in den kleinen Atemwegen oder unterschiedlichen lokalen Sauerstoffkonzentrationen und Adaptation der Therapie (inhalativ, oral, Bronchodilatatoren, Steroide, Operation), Risikoabschätzung vor Intubationsnarkose, Optimierung der Behandlung des akuten Lungenversagens; 3. Messung von Funktionsparametern mit gleichzeitiger örtlicher Zuordnung, die bisher radiologischen Verfahren nicht zugänglich waren. Welche MR-Technik sich letztendlich durchsetzen wird oder ob sich mehrere Verfahren für verschiedene Indikationen nebeneinander etablieren, werden die Entwicklungen der kommenden Jahre ergeben.

Literatur

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