Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0043-105137
Einfluss von Alterung auf Schweregrad und antientzündliche Therapie des experimentellen Trockenen Auges
Influence of Aging on Severity and Anti-Inflammatory Treatment of Experimental Dry Eye DiseasePublication History
eingereicht 23 January 2017
akzeptiert 14 February 2017
Publication Date:
15 May 2017 (online)
![](https://www.thieme-connect.de/media/klimo/201705/lookinside/thumbnails/10-1055-s-0043-105137_kl1736-1.jpg)
Zusammenfassung
Hintergrund Alterung ist ein wichtiger, bislang in Bezug auf therapeutische Maßnahmen jedoch nur unzureichend berücksichtigter Faktor beim Trockenen Auge. Altersabhängige Änderungen in der Funktion des Immunsystems lassen uns davon ausgehen, dass antientzündliche Therapiemaßnahmen Schwankungen in Bezug auf Wirkstoff, Wirkeintritt und Wirkstärke nach sich ziehen. Ziel der Studie war es, am Modell des experimentellen Trockenen Auges altersbezogene Unterschiede der antientzündlichen Therapie zu analysieren.
Methoden Ein experimentelles Trockenes Auge (sog. Desiccating Stress Model) wurde an 12 Wochen („jung“) und 12 Monate („alt“) alten weiblichen BALB/c-Mäusen induziert. Das Trockene Auge wurde anschließend mit 0,05% Ciclosporin/F4H5 (Novaliq), F4H5 allein, 0,05% Ciclosporin (Restasis®, Allergan) und Dexamethason (Monodex®, Thea Pharma) über 3 Wochen behandelt. Eine Kontrollgruppe erhielt keine Therapie. Es wurden Tränensekretion, Fluoresceinanfärbbarkeit der Hornhaut an insgesamt 5 Zeitpunkten sowie die Becherzellzahl der Konjunktiva histologisch am Ende des Versuchs analysiert.
Ergebnisse Im Vergleich zu nicht behandelten Tieren zeigen alte Mäuse ein signifikant stärkeres Trockenes Auge als junge Tiere. In der Therapie sprechen alte Tiere signifikant später an als junge Tiere. Im Vergleich der verwendeten Substanzen zeigt Ciclosporin/F4H5 in Bezug auf die Fluoresceinanfärbbarkeit ein schnelleres Ansprechen schon nach 1 Woche Therapie gegenüber den anderen Gruppen. Ebenso war diese Substanz bei der Tränensekretion und der Zahl der Becherzellen den anderen Gruppen und auch gegenüber jungen Tieren überlegen.
Schlussfolgerungen Diese experimentellen Daten implizieren, dass Alterung in der klinischen Beurteilung von Patienten mit Trockenem Auge berücksichtigt werden sollten. Weiterhin bestehen experimentelle Unterschiede zwischen Substanzklassen wie Calcineurinantagonisten und Steroiden, aber auch Unterschiede zwischen unterschiedlichen Substanzformulierungen, die in präklinischen und klinischen Studien berücksichtigt werden sollten.
Abstract
Purpose Aging is an important factor in dry-eye disease that has not been studied in the context of therapeutic measures. Aging-associated modifications of the ocular immune system implicate that anti-inflammatory therapies may act differently among younger individuals in terms of onset and effect of different substances. The goal of this study was to determine differences in clinical phenotype and topical anti-inflammatory therapy using a desiccating stress mouse model.
Methods An experimental dry-eye disease (desiccating stress model) was induced in 12-week and 12-month-old female BALB/c mice. Topical therapy included 0.05% cyclosporine/F4H5 (Novaliq), F4H5, 0.05% cyclosporine (Restasis®, Allergan) and dexamethasone (Monodex®, Thea Pharma) for 3 consecutive weeks. A control group received no therapy whatsoever. Readout parameters included tear secretion, corneal fluorescein staining at 5 timepoints and histological analysis of goblet cell count at the end of the experiments.
Results The older mice demonstrated a significantly stronger dry eye phenotype than the younger mice. Following therapy, the older mice responded to topical anti-inflammatory therapy significantly later than the younger individuals. Regarding the different substances used, cyclosporine/F4H5 showed a significantly faster decrease in corneal fluoresceine staining after only 1 week of therapy in comparison to all other groups. This substance was also superior regarding tear secretion and goblet cell count in age matched groups and in comparison to younger mice.
Conclusions These experimental data support the implication that aging should be considered as an important factor in daily clinical practice. Furthermore, the differences found between substance classes, such as calcineurin antagonists and steroids, as well as different drug formulations, should be considered in future pre-clinical and clinical trials.
-
Literatur
- 1 Steven P, Heindl LM. [Conjunctival infections]. Klin Monatsbl Augenheilkd 2013; 230: 843-855
- 2 [Anonymous] The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf 2007; 5: 93-107
- 3 Den S, Shimizu K, Ikeda T. et al. Association between meibomian gland changes and aging, sex, or tear function. Cornea 2006; 25: 651-655
- 4 Hykin PG, Bron AJ. Age-related morphological changes in lid margin and meibomian gland anatomy. Cornea 1992; 11: 334-342
- 5 Sullivan DA, Sullivan BD, Evans JE. et al. Androgen deficiency, Meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye. Ann N Y Acad Sci 2002; 966: 211-222
- 6 Dursun D, Wang M, Monroy D. et al. A mouse model of keratoconjunctivitis sicca. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43: 632-638
- 7 Niederkorn JY, Stern ME, Pflugfelder SC. et al. Desiccating stress induces T cell-mediated Sjögrenʼs syndrome-like lacrimal keratoconjunctivitis. J Immunol 2006; 176: 3950-3957
- 8 Siebelmann S, Gehlsen U, Hüttmann G. et al. Development, alteration and real time dynamics of conjunctiva-associated lymphoid tissue. PLoS One 2013; 8: e82355
- 9 Michaud M, Balardy L, Moulis G. et al. Proinflammatory cytokines, aging, and age-related diseases. J Am Med Dir Assoc 2013; 14: 877-882
- 10 Nien CJ, Massei S, Lin G. et al. Effects of age and dysfunction on human meibomian glands. Arch Ophthalmol 2011; 129: 462-469
- 11 Volpe EA, Henriksson JT, Wang C. et al. Interferon-gamma deficiency protects against aging-related goblet cell loss. Oncotarget 2016; 7: 64605-64614
- 12 McClellan AJ, Volpe EA, Zhang X. et al. Ocular surface disease and dacryoadenitis in aging C57BL/6 mice. Am J Pathol 2014; 184: 631-643
- 13 Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. Cornea 2003; 22: 640-650
- 14 Knop N, Knop E. Conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 1270-1279
- 15 Osterlind G. An investigation into the presence of lymphatic tissue in the human conjunctiva, and its biological and clinical importance. Acta Ophthalmol (Copenh) 1944; 23: 1-79
- 16 Steven P, Cursiefen C. [Anti-inflammatory treatment in dry eye disease]. Klin Monatsbl Augenheilkd 2012; 229: 500-505
- 17 Pasparakis M, Vandenabeele P. Necroptosis and its role in inflammation. Nature 2015; 517: 311-320
- 18 Gehlsen U, Braun T, Notara M. et al. A semifluorinated alkane (F4H5) as novel carrier for cyclosporine A: a promising therapeutic and prophylactic option for topical treatment of dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2017; DOI: 10.1007/s00417-016-3572-y.
- 19 Steven P, Scherer D, Krosser S. et al. Semifluorinated alkane eye drops for treatment of dry eye disease – a prospective, multicenter noninterventional study. J Ocul Pharmacol Ther 2015; 31: 498-503