Diagnostik und Therapie bei neuroendokrinen Neoplasien mit unklarem Primarius – ein Plädoyer für die offene Exploration

Zusammenfassung

Hintergrund: Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind seltene und heterogene Tumoren. Die mit unklarem Primarius (N-CUP) stellen eine Untergruppe mit schlechter Prognose dar. Die Resektion des Primarius ist die Voraussetzung für einen kurativen Ansatz, sodass sich die Frage nach dem sinnvollsten diagnostischen und therapeutischen Vorgehen bei N-CUP stellt.

Patienten/Methoden: Die Datenbankauswertung von 03/1990 bis 03/2011 ergab 35 N-CUP aus 261 Fällen mit NEN. Es wurde unterteilt in Patienten, bei denen nach operativer Exploration ein Primarius gesichert wurde (Kollektiv 1 = K1, n = 10), durch operative Exploration kein Primarius gesichert wurde (K2, n = 10) und in Patienten, die nicht operativ exploriert wurden (K3, n = 13).

Ergebnisse: Die N-CUP-Rate beträgt bei Erstvorstellung 13,4 % (35/261), nach erneuter Diagnostik im Zentrum 12,7 % (33/261) und nach operativer Exploration 8,8 % (23/261). Das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen, das mittlere Alter ist mit 63,8 Jahren (J) in der CUP-Gruppe signifikant höher als in der Gesamtgruppe (55,9 J, p = 0,004). Das 5-Jahres-Überleben (JÜL) ist 58 % (Gesamtgruppe: 72 %, n. s.). Operativ exploriert wurden 60,6 % (20/33), von denen 30 % (6/20) inoperabel waren. Bei 20 % (4/20) erfolgte die R0-Resektion von solitären Metastasen ohne Primariusdarstellung und bei 50 % (10/20) konnte der Primarius intraoperativ lokalisiert werden (8 × Dünndarm, 2 × Pankreas). Hier erfolgte in 70 % (7/10) eine R0-Resektion und in 30 % eine Primariusresektion mit Debulking von Lebermetastasen. In der nicht operierten Gruppe (39,4 %, 13/33) erhielten 69,2 % (9/13) eine Chemotherapie. Das mittlere Alter ist signifikant niedriger in K1 mit 54,9 J, im Vergleich zu K3 mit 68,3 J (p = 0,028), eine männliche Dominanz ist in K3 mit 3,3 : 1 (m : w, n. s.) zu sehen. Der mittlere Ki-67-Index beträgt 4,3, 23,8 und 53 % in K1, K2 und K3 und ist hochsignifikant zwischen (zw.) K1 und K3 (p < 0,0001) und signifikant zw. K2 und K3 (p = 0,035) unterschiedlich. Verstorben sind 20, 30 und 76,9 % in K1, K2 und K3.

Schlussfolgerung: Primärtumoren des Dünndarms und seltener des Pankreas verbergen sich häufig hinter dem CUP-Syndrom bei gut differenzierten NEN. Eine R0-Resektion, auch von solitären Metastasen ohne Primariusnachweis, führt zu einem guten klinischen Ergebnis. Die offene Exploration wird nach Ausschöpfen diagnostischer Möglichkeiten einschließlich der Immunhistochemie (CDX-2, TTF-1) empfohlen, um eine Primariuslokalisation und damit Heilung bei N-CUP zu ermöglichen.

Abstract

Background: Neuroendocrine neoplasia (NEN) are a rare and heterogenous tumour entity. The subgroup with unknown primary tumour (N-CUP) seems to have a worse prognosis as resection of the primary is necessary for cure. The diagnostics and therapeutic algorithms for N-CUP in a German single centre are presented.

Patients/Methods: Analysis of the surgical databank showed 35 cases of N-CUP in 261 cases with NEN from gastroenteropancreatic and lung origin over 2 decades (03/1990–03/2011). Three groups were built: K1 – primary detection after operative exploration (n = 10), K2 – unknown primary after operative exploration (n = 10) and K3 – no operative exploration for various reasons (n = 13).

Results: Initially 13.4 % (35/261) of patients presented as N-CUP, after intensified diagnostics 12.7 % (33/261) and after operative exploration 8.8 % (23/261) remained with unknown primary tumour. The sex ratio was 1 : 1, the median age is significantly higher in N-CUP [63.8 years (y) vs. 55.9 y, p = 0.004), the 5-year-survival is lower (58 vs. 72 %, n. s.). compared to NEN with known primary. Operative exploration was performed in 60.6 % (20/33), 30 % (6/20) of them were found to have inoperable situations, in 20 % (4/20) single site metastases were removed completely and in 50 % (10/20) a primary tumour was detected (8 × midgut, 2 × pancreas) intraoperatively. In these cases 70 % (7/10) got complete tumour resection (R0) and in 30 % (3/10) primary tumour resection with debulking of liver metastasis was done. In K3 (39.4 %, 13/33) most patients [69.2 % (9/13)] were treated with chemotherapy. The median age in K1 was significantly lower than in K3 (54.9 y vs. 68.3 y, p = 0.028), male dominance was seen in K3 (3,3 : 1, n. s.). The average Ki-67 index was 4.3, 23.8 and 53 % in K1, K2 and K3 (p < 0.0001 for K1 and K3 and p = 0.035 for K2 and K3), respectively. The death rate was 20, 30 and 76.9 % in K1, K2 and K3, respectively.

Conclusion: Primary tumours of the midgut and pancreas are often found in the subset of well differentiated neuroendocrine CUP syndrome after open surgical exploration. A high rate of complete tumour resection and cure can be achieved in these cases. After common diagnostic tools (CT, MRI and somatostatin receptor scintigraphy), immunhistochemistry can give important hints (CDX-2 for midgut, TTF-1 for lung and thyroid) for a primary lesion. Also in single site metastasis without primary tumour detection a good clinical outcome is seen after complete resection.

Schlüsselwörter

NET - CUP - Operation - Therapiealgorithmus - offene Exploration - NEN

Key words

NET - CUP - operation - therapy algorithm - open exploration - NEN

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