Zusammenfassung
Der Tumorsuppressor p53 agiert nach Aktivierung durch verschiedene Upstream Signalwege als
Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Zielgenen aktiviert. Zwei wesentliche Gruppen von p53
Zielgenen können unterschieden werden. Solche deren Funktion die Etablierung und Aufrechterhaltung
von Zellzyklus Checkpoints ist und solche, die die Induktion des apoptotischen Zelltodes bewirken.
Eine entscheidende Rolle in diesem zellulären Entscheidungsprozess spielt sicherlich der Schweregrad
der genotoxischen Läsion. Die Art der zellulären Reaktion auf DNA Schädigung ist als ein Kontinuum
zu sehen, welches von einem Zellzyklusarrest bis hin zum apoptotischen Zelltod reicht und abhängig
ist vom Schweregrad des Schadens. Welche molekularen Mechanismen die Entscheidung zwischen
Zellzyklusarrest und Apoptose treffen ist bisher weitestgehend unklar. Es ist dabei aus
therapeutischer Sicht hochinteressant, diese Mechanismen aufzudecken, da die Induktion von
p53-getriebener Apoptose in der Krebstherapie großen therapeutischen Nutzen birgt. Andererseits
birgt die Induktion eines p53-abhängigen Zellzykluarrests nach DNA-schädigender Chemotherapie die
Gefahr von Resistenzbildungen, da die Tumorzellen durch den Zellzyklusarrest Zeit zur DNA Reparatur
gewinnen. In diesem Übersichtsartikel fassen wir die aktuellen Entwicklungen im Bezug auf
p53-regulierende Mechanismen zusammen und geben einen Ausblick auf aktuell in Entwicklung und
klinischer Testung befindliche therapeutische Ansätze zur Regulierung der p53 Antwort.
Abstract
The tumor suppressor p53 acts as a transcription factor downstream of many different
stress-induced signaling pathways. Two major groups of p53-controlled genes can be distinguished.
Those that mediate the initiation and maintenance of cell cycle checkpoints, and those driving
apoptosis. An important determinant of the cellular reaction to DNA damage is the degree of
genotoxic stress. The type of cellular response, which ranges from cell cycle arrest to apoptosis
depends to a large extend on the severity of the genotoxic lesion. It remains largely unclear which
molecular mechanisms govern the cellular decision between p53-driven cell cycle arrest and
apoptosis. From a therapeutic perspective, this cellular decision is of utmost importance, as
p53-driven apoptosis is therapeutically desired, when treating a malignant disease with DNA-damaging
chemotherapy. However, a p53-driven cell cycle arrest might promote chemotherapy resistance, as it
allows the tumor cells time to repair genotoxic lesions prior to the next cell division. Here, we
summarize recent advances in our understanding of the molecular mechanisms controlling the
functional outcome of p53 signaling. We further provide an outlook on the potential development of
pharmacological interventions targeting the p53-regulating machinery to promote p53-driven
apoptosis, while repressing p53-dependent cell cycle checkpoints.
Schlüsselwörter Krebs - p53 - MK2 - AATF - Tumorsuppressorgen
Keywords Cancer - p53 - MK2 - AATF - tumor suppressor gene
