Synthetische Letalität als Therapiekonzept für die Behandlung maligner Neoplasien

Zusammenfassung

Als Antwort auf DNA-Schäden aktivieren Zellen ein komplexes DNA-Schadensantwort-Signal-Netzwerk, um den Zellzyklus zu stoppen, DNA zu reparieren oder bei extensiven Schäden den apoptotischen Zelltod einzuleiten. Gene der DNA-Schadensantwort („DNA damage response”) sind unter den am häufigsten mutierten Genen in humanen Krebserkrankungen, und es wird angenommen, dass diese Läsionen einen „Mutator-Phänotyp” hervorrufen, der die unkontrollierte Proliferation von Krebszellen fördert. Diese genetischen Läsionen können allerdings auch als die „Achilles-Ferse” der Krebszellen betrachtet werden. Diese Vulnerabilitäten sind insbesondere aus klinischer Sicht hochinteressant, da sie genetisch-gesteuerte neue Therapieansätze für die Behandlung maligner Neoplasien liefern. Hier diskutieren wir ein solches personalisiertes Therapiekonzept - die synthetische Letalität. Wir erörtern die ersten erfolgreichen klinischen Anwendungen der synthetischen Letalität zur Therapie von Krebserkrankungen und beleuchten präklinische Entwicklungen, die vor dem Schritt in die klinische Testung stehen.

Abstract

Following DNA damage, cells activate a complex DNA-damage-response (DDR) signaling network to arrest the cell cycle, repair DNA and, if the extend of damage is beyond repair capacity, induce apoptosis. DDR genes are among the most commonly mutated genes in human cancer and it is believed that these lesions promote a „mutator-phenotype” that fuels the runaway proliferation of cancer cells. However, these genetic lesions can also be seen as the „Achilles heel” of cancer. These tumor cell-specific vulnerabilities are of extraordinary clinical interest, since they allow genetically-guided novel therapeutic regimens for the treatment of cancer. Here, we discuss such a novel therapeutic concept - synthetic lethality. We focus on the first successful clinical applications of synthetic lethality for the treatment of different cancer entities. In addition, we give a brief review of recently developed, synthetic lethality-based approaches that are close to clinical testing.

Schlüsselwörter

Krebs - Onkogen - Tumorsuppressorgen - synthetische Letalität

Keywords

cancer - oncogene - tumor suppressor gene - synthetic lethality

Literatur

• 1 Audeh M W, Carmichael J, Penson R T. et al . Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial.  Lancet. 2010;  376 245-251
• 2 Bryant H E, Schultz N, Thomas H D. et al . Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase.  Nature. 2005;  434 913-917
• 3 Dickgreber N, Huber R M, Reck M. et al . Aktuelle Entwicklungen und Perspektiven zielgerichteter Therapien.  Onkologie. 2010;  33 (Suppl 5) 2-11
• 4 Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A. et al . Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia.  N Engl J Med. 2000;  343 1910-1916
• 5 Dumont F, Altmeyer A, Bischoff P. Radiosensitising agents for the radiotherapy of cancer: novel molecularly targeted approaches.  Expert Opin Ther Pat. 2009;  19 775-799
• 6 Edwards S L, Brough R, Lord C J. et al . Resistance to therapy caused by intragenic deletion in BRCA2.  Nature. 2008;  451 1111-1115
• 7 Farmer H, McCabe N, Lord C J. et al . Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.  Nature. 2005;  434 917-921
• 8 Fong P C, Boss D S, Yap T A. et al . Inhibition of poly(ADP-Ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers.  N Engl J Med. 2009;  361 123-134
• 9 Greenman C, Wooster R, Futreal P A, Stratton M R, Easton D F. Statistical analysis of pathogenicity of somatic mutations in cancer.  Genetics. 2006;  173 2187-2198
• 10 Gurley K E, Kemp C J. Synthetic lethality between mutation in Atm and DNA-PK(cs) during murine embryogenesis.  Curr Biol. 2001;  11 191-194
• 11 Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation.  Cell. 2011;  144 646-674
• 12 Hoeijmakers J H. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer.  Nature. 2001;  411 366-374
• 13 Jiang H, Reinhardt H C, Bartkova J. et al . The combined status of ATM and p53 link tumor development with therapeutic response.  Genes Dev. 2009;  23 1895-1909
• 14 Kaelin Jr W G. The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy.  Nat Rev Cancer. 2005;  5 689-698
• 15 Luo J, Emanuele M J, Li D. et al . A genome-wide RNAi screen identifies multiple synthetic lethal interactions with the Ras oncogene.  Cell. 2009;  137 835-848
• 16 Martin S A, Lord C J, Ashworth A. DNA repair deficiency as a therapeutic target in cancer.  Curr Opin Genet Dev. 2008;  18 80-86
• 17 Martins C P, Brown-Swigart L, Evan G I. Modeling the therapeutic efficacy of p53 restoration in tumors.  Cell. 2006;  127 1323-1334
• 18 Meindl A, Hellebrand H, Wiek C. et al . Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene.  Nat Genet. 2010;  42 410-414
• 19 O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J E. et al . Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer.  N Engl J Med. 2011;  364 205-214
• 20 Reinhardt H C, Aslanian A S, Lees J A, Yaffe M B. p53-deficient cells rely on ATM- and ATR-mediated checkpoint signaling through the p38MAPK/MK2 pathway for survival after DNA damage.  Cancer Cell. 2007;  11 175-189
• 21 Reinhardt H C, Hasskamp P, Schmedding I. et al . DNA Damage Activates a Spatially Distinct Late Cytoplasmic Cell-Cycle Checkpoint Network Controlled by MK2-Mediated RNA Stabilization.  Molecular Cell. 2010;  40 34-49
• 22 Reinhardt H C, Jiang H, Hemann M T, Yaffe M B. Exploiting synthetic lethal interactions for targeted cancer therapy.  Cell Cycle. 2009;  8 3112-3119
• 23 Reinhardt H C, Yaffe M B. Kinases that control the cell cycle in response to DNA damage: Chk1, Chk2, and MK2.  Curr Opin Cell Biol. 2009;  21 245-255
• 24 Scholl C, Frohling S, Dunn I F. et al . Synthetic lethal interaction between oncogenic KRAS dependency and STK33 suppression in human cancer cells.  Cell. 2009;  137 821-834
• 25 Soda M, Choi Y L, Enomoto M. et al . Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.  Nature. 2007;  448 561-566
• 26 Tutt A, Robson M, Garber J E. et al . Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial.  Lancet. 2010;  376 235-244
• 27 Tutt A N, Lord C J, McCabe N. et al . Exploiting the DNA repair defect in BRCA mutant cells in the design of new therapeutic strategies for cancer.  Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2005;  70 139-148
• 28 Ventura A, Kirsch D G, McLaughlin M E. et al . Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo.  Nature. 2007;  445 661-665
• 29 Wood L D, Parsons D W, Jones S. et al . The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers.  Science. 2007;  318 1108-1113
• 30 Xue W, Zender L, Miething C. et al . Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas.  Nature. 2007;  445 656-660