Anti-Remodeling-Ansätze in der Therapie der pulmonalen Hypertonie

Ziel des Forschungsprojektes

Die derzeitigen Therapien der pulmonal-arteriellen Hypertonie stützen sich im Wesentlichen auf Vasodilatation und Anti-Aggregation. Eine kurative Therapie für die proliferativen Veränderungen in den Lungengefäßen (pulmonalvaskuläres Remodeling) und die daraus resultierenden Umbauprozesse am rechten Herzen (myokardiales Remodeling) gibt es bis heute nicht. Tyrosinkinasen stellen nach neuesten Erkenntnissen zentrale Zielmoleküle in der Pathogenese proliferativer Erkrankungen dar. Die Inhibition verschiedener Tyrosinkinasen durch Imatinib hat bereits experimentelle und auch erste klinische Wirksamkeit bei pulmonaler Hypertonie gezeigt. Wenig ist bisher bekannt über die Bedeutung von Serin/Threonin-Kinasen beim pulmonalvaskulären und myokardialen Remodeling. Der Multikinase-Inhibitor Sorafenib hemmt zusätzlich zu den Tyrosinkinasen VEGFR, PDGR und c-kit auch die Serin/Threonin-Kinase Raf-1, die bei pathologischer Myokardhypertrophie aktiviert ist. Wir untersuchten deshalb differenziert die pulmonalen und myokardialen Effekte von Sorafenib bei Ratten mit Monocrotalin-induzierter pulmonaler Hypertonie und bei pulmonalarterieller Stenose ([Abb. 1]).

Abb. 1 Zwei tierexperimentelle Modelle fanden Einsatz zur Charakterisierung der pharmakologischen Wirkung von Sorafenib und Imatinib bei PAH.Gezeigt ist die Formel von Monocrotalin, einem Pyrrolizidinalkaloid der Pflanze Crotalaria spectabilis.