Kombinationstherapie beim Hochrisiko- nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom (HR-NMIBC) mit und ohne BCG-Vorbehandlung

BCG-Instillationen stellen die Standardtherapie für Patienten mit einem Hochrisiko-nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom dar. Eine hohe Rückfallrate und das Fehlen einer nicht-chirurgischen Zweitlinientherapie bei BCG-Versagen lassen in dieser Indikationsstellung Raum für Verbesserungen.

Untersuchungen zur PD-L1-Expression bei Patienten mit NMIBC, die BCG-Instillationen erhielten, gaben Hinweise darauf, dass das Versagen einer BCG-Therapie mit der PD-L1-Expression assoziiert ist, weshalb eine Kombination von BCG mit Pembrolizumab für ein verbessertes Ansprechen sorgen könnte. Dieser Therapieansatz soll in der vorliegenden Studie untersucht werden.

Dazu werden die Patienten in die KEYNOTE-676 in zwei Kohorten eingeschlossen. In Kohorte A werden Patienten, welche eine Vortherapie mit BCG erhielten, in zwei Behandlungsarme randomisiert: In Arm A erhalten die Patienten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen über ca. 2 Jahre (35 Infusionen) sowie eine BCG-Therapie, bestehend aus Induktion (6 wöchentliche Instillationen) und einer Erhaltungstherapie von 3 wöchentlichen Instillationen, beginnend in den Wochen 13, 25, 49, 73, 97, 121 und 145. In Arm B wird ausschließlich BCG, wie in Arm A beschrieben, verabreicht.

BCG-naive Patienten (Kohorte B) werden in 3 Behandlungsarme randomisiert. In Arm B-1 erhalten die Patienten Pembrolizumab 400 mg i.v. alle 6 Wochen für 1 Jahr (9 Gaben) sowie eine BCG-Induktionstherapie (1-wöchentliche Instillation über 6 Wochen) und eine reduzierte BCG- Erhaltungstherapie. In Arm B-2 erhalten die Patienten Pembrolizumab und die BCG-Induktionstherapie, wie in B-1 beschrieben, sowie eine volle Erhaltungstherapie. In Arm B-3 erhalten die Patienten eine BCG-Induktionstherapie wie in B-1 sowie eine volle Erhaltungstherapie, wie in B-2 beschrieben, jedoch keine Immuntherapie (BCG-mono). Die Kohorte B hat inzwischen ihr Rekrutierungsziel erreicht und wurde deshalb geschlossen.

Primärer Endpunkt für Kohorte A der Studie ist die Rate an komplettem Ansprechen bei Patienten mit Carcinoma in situ (CIS) und für Kohorte B das ereignisfreie Überleben (EFS). Als sekundäre Studienziele werden die Rate an komplettem Ansprechen bei Patienten mit Carcinoma in situ (Kohorte B), EFS (Kohorte A), rezidivfreies Überleben (RFS), Gesamtüberleben (OS), krankheitsspezifisches Überleben (DSS) und Zeit bis zur Zystektomie, EFS-Rate nach 12 Monaten, Dauer des Ansprechens (DoR), DoR-Rate nach 12 Monaten, Lebensqualität sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie untersucht.

In die Studie sollen insgesamt 1525 Patienten eingeschlossen werden, die Rekrutierungszeit ist bis ca. November 2024 geplant. Die Kontaktdaten für Patientenzuweisungen der 5 teilnehmenden Zentren in Deutschland finden sich in [Tab. 1]. In [Tab. 2] sind die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien gelistet.

Tab. 1 Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen:

Ort	Kontaktdaten
Jena	Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Tel. [phone], [e-mail]
München	Prof. Dr. Margitta Retz, Tel.: [phone], [e-mail]
Trier	PD Dr. Andreas Neisius, Tel.: [phone], [e-mail]
Weiden	Prof. Dr. Theodor Klotz, Tel.: [phone], [e-mail]
Würzburg	Prof. Dr. Georgios Gakis, Tel.: [phone], [e-mail]

Tab. 2 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie (Auswahl):

Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien

Histologisch bestätigtes Hochrisiko- (T1, high grade Ta und/oder CIS) nicht-muskelinvasives Transitionalzellkarzinom (Mischformen sind zulässig, wenn Transitionalanteil dominant) der Harnblase Vorliegen von Gewebeproben aus Zystoskopie/TUR-B ECOG 0–2 Adäquate Organfunktionen Für Kohorte A: BCG-Induktionstherapie von mindestens 5 Instillationen BCG ist erfolgt Fortbestehendes CIS oder high-grade Ta-Tumor (innerhalb 3–6 Monate nach Start der BCG-Instillation) oder Wiederauftreten (innerhalb von 12 Monaten nach letzter BCG-Gabe) des Tumors oder Wiederauftreten von T1, high-grade Ta oder CIS innerhalb 24 Monaten nach BCG-Induktion

Muskelinvasives, lokal fortgeschrittenes, nicht-resektables oder metastasiertes Urothelkarzinom Begleitendes extravesikales Transitionalzellkarzinom des Urothels (oberer Harntrakt) oder invasives Prostata-TCC ≥ T1 oder Ductus-Invasion Positiver Schwangerschaftstest bei WOCBP Vortherapie mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1, -Anti-PD-L2 oder anderen stimulierenden oder co-inhibitierenden Agenten (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137) Vorherige systemische Antikrebstherapie Vorherige Strahlentherapie innerhalb 2 Wochen vor Studientherapie Vorherige Impfung mit lebend-Impfstoffen innerhalb 30 Tagen vor Studientherapie Diagnose einer Immunschwäche oder Einnahme von systemischer Steroidtherapie (≥10 mg/d)

Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm; Sponsor der Studie ist Merck Sharp & Dohme Corp., ein Tochterunternehmen der Merck & Co., Inc., N.J., USA vertreten durch: MSD Regional Business Support Center GmbH Lindenplatz 1, 85540 Haar. Die Studie ist unter der Nummer NCT03711032 bei clinicaltrials.gov registriert.

Publication History

Article published online:
29 August 2024