Z Gastroenterol 2007; 45 - V09
DOI: 10.1055/s-2007-988127

Spezifische siRNA gegen PKN3 (ATU027) inhibiert Tumorwachstum und Metastasierung in orthotopen Mausmodellen des humanen Pankreaskarzinoms

P Schulz 1, A Rexin 1, S Rudloff 1, S Rieke 1, J Kaufmann 2, B Wiedenmann 1, K Giese 2, A Scholz 1
  • 1Charite Campus Virchow, Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie, Berlin, Germany
  • 2Atugen AG/SR Pharma plc, Berlin, Germany

Einleitung: Die Entwicklung von neuen Therapieansätzen für das humane Pankreaskarzinom (PaCa) ist von essentieller Bedeutung. Basierend auf einer antiangiogenen Strategie wurde die Effektivität des innovativen siRNA-Lipoplexes gegen die Protein Kinase N3 (Atu 027) in 2 orthotopen Pankreaskarzinommodellen untersucht.

Methodik: Die humanen PaCa-Zellinien DanG und MiaPaCa-2 A2 wurden in das Pankreas immundefizienter Mäuse implantiert. Tiere wurden i.v. mit Atu027 oder Vehikel behandelt, im MiaPaCa-2 A2 Modell wurde zusätzlich ein Kombination mit Gemcitabine getestet. Die Auswertung umfasste u.a. die Analyse von Körpergewicht, Tumorgröße, Serum-Tumormarkern, invasivem Wachstum und Metastasierung. Basierend auf CD31-, Lyve-1- und Ki67-Färbungen wurde die mikrovaskuläre Gefäß- (MVD) und Lymphgefäßdichte (LVD) sowie die Proliferationsfraktion bestimmt.

Ergebnis: Anhalt für systemische Nebenwirkungen von Atu027 ergaben sich in beiden Modellen nicht, so wurde keine Reduktion des Körpergewichts beobachtet. Lediglich lokal entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle wurden dokumentiert. In nicht-metastasierenden DanG Tumoren reduzierte die 3 mal wöchentliche Injektion von Atu027 signifikant das Tumorgewicht (500mg vs. 296mg), das Tumorvolumen sowie Tumormarkerspiegel. Diese Wirkung wurde von einer Reduktion der MVD (p=0,0148) und der LVD (p<0,0001) begleitet. Nach 21tägiger Etablierung von Primärtumor und Metastasierung im MiaPaca-2 A2 Modell führte die 3 mal wöchentliche Atu027-Therapie (insgesamt 10 Injektionen) zu einer signifikanten Inhibition des Tumorgewichts (260mg vs. 167mg), der Invasion in Nachbarorgane (88% der Tiere vs. 44%) und der Metastasierung (64% der Tiere vs. 19%). Im Gegensatz dazu war in der Gemcitabine-Gruppe keine Reduktion der Metastasierung zu beobachten (78% der Tiere). Die Analyse des Wirkmechanismus zeigte eine signifikante Reduktion von MVD, LVD und Proliferation.

Schlussfolgerung: Die innovative auf siRNA basierende Therapie mit Atu027 ist in vivo einsetzbar und wirksam hinsichtlich der Reduktion von Tumorwachstum und Metastasierung in 2 orthotopen Pankreaskarzinommodellen. Am Wirkmechanismus scheint eine Inhibition der Tumorangiogenese und Lymphangiogenese beteiligt zu sein.