Einleitung: Die Entwicklung von neuen Therapieansätzen für das humane Pankreaskarzinom (PaCa) ist von essentieller Bedeutung. Basierend auf einer antiangiogenen Strategie wurde die Effektivität des innovativen siRNA-Lipoplexes gegen die Protein Kinase N3 (Atu 027) in 2 orthotopen Pankreaskarzinommodellen untersucht.
Methodik: Die humanen PaCa-Zellinien DanG und MiaPaCa-2 A2 wurden in das Pankreas immundefizienter Mäuse implantiert. Tiere wurden i.v. mit Atu027 oder Vehikel behandelt, im MiaPaCa-2 A2 Modell wurde zusätzlich ein Kombination mit Gemcitabine getestet. Die Auswertung umfasste u.a. die Analyse von Körpergewicht, Tumorgröße, Serum-Tumormarkern, invasivem Wachstum und Metastasierung. Basierend auf CD31-, Lyve-1- und Ki67-Färbungen wurde die mikrovaskuläre Gefäß- (MVD) und Lymphgefäßdichte (LVD) sowie die Proliferationsfraktion bestimmt.
Ergebnis: Anhalt für systemische Nebenwirkungen von Atu027 ergaben sich in beiden Modellen nicht, so wurde keine Reduktion des Körpergewichts beobachtet. Lediglich lokal entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle wurden dokumentiert. In nicht-metastasierenden DanG Tumoren reduzierte die 3 mal wöchentliche Injektion von Atu027 signifikant das Tumorgewicht (500mg vs. 296mg), das Tumorvolumen sowie Tumormarkerspiegel. Diese Wirkung wurde von einer Reduktion der MVD (p=0,0148) und der LVD (p<0,0001) begleitet. Nach 21tägiger Etablierung von Primärtumor und Metastasierung im MiaPaca-2 A2 Modell führte die 3 mal wöchentliche Atu027-Therapie (insgesamt 10 Injektionen) zu einer signifikanten Inhibition des Tumorgewichts (260mg vs. 167mg), der Invasion in Nachbarorgane (88% der Tiere vs. 44%) und der Metastasierung (64% der Tiere vs. 19%). Im Gegensatz dazu war in der Gemcitabine-Gruppe keine Reduktion der Metastasierung zu beobachten (78% der Tiere). Die Analyse des Wirkmechanismus zeigte eine signifikante Reduktion von MVD, LVD und Proliferation.
Schlussfolgerung: Die innovative auf siRNA basierende Therapie mit Atu027 ist in vivo einsetzbar und wirksam hinsichtlich der Reduktion von Tumorwachstum und Metastasierung in 2 orthotopen Pankreaskarzinommodellen. Am Wirkmechanismus scheint eine Inhibition der Tumorangiogenese und Lymphangiogenese beteiligt zu sein.
