Comparative Placebo-controlled Pharmacodynamic Studies with Zotepine and Clozapine Utilizing Pharmaco-EEG and Psychometry

Abstract

In a double-blind, placebo-controlled study the encephalotropic and psychotropic properties of zotepine - a new tricyclic dibenzothiepine with antidopaminergic, adrenolytic and antiserotoninergic properties - were investigated utilizing quantitative EEG, psychometric and psychophysiological tests as well as clinical observations. Fifteen normal volunteers received randomized (Latin square design) and at weekly intervals single oral doses of placebo, 25 mg, 50 mg and 100 mg zotepine as well as 50 mg clozapine as reference compound. Plasma samplings for blood levels, EEG recordings, and evaluation of blood pressure, pulse rate and side-effects were carried out at the hours 0, 1, 2, 4, 6 and 8, while psychometric data were recorded at the same time except the first hour. Computer-assisted spectral analysis of the EEG demonstrated after all three doses significant changes as compared with placebo characterized by an augmentation of delta and theta activity, decreased of alpha and beta activity, slowing of the centroid of the total activity and alpha activity, and decrease of the dominant frequency and its absolute and relative power. Such changes are typical for low-potency basic neuroleptics of the sedative type such as chlorpromazine. Clozapine also augmented slow activities, decreased alpha activity, the dominant frequency and the alpha centroid, but induced in contrast to zotepine a concomitant increase of fast beta activity, acceleration of the beta centroid and no slowing of the dominant frequency, while the total power was significantly attenuated. These findings confirm earlier reports about the pharmaco-EEG profile of clozapine, which has a resemblance to profiles of anticholinergic antidepressants of the amitriptyline type. Psychometric tests demonstrated after the higher doses of zotepine and clozapine a deterioration of noopsychic and thymopsychic functions which was more pronounced after the reference compound than after zotepine. The lowest dose of zotepine, 25 mg, even produced an improvement in numerical memory and complex reaction. CFF, skin conductance, pupillary diameter and pupillary response measurements decreased after both compounds. Dose-efficacy calculations showed 100 mg zotepine and clozapine to be the most CNS-effective compounds, followed by 50 mg and 25 mg zotepine, while placebo induced the least changes. Time-efficacy calculations showed neurophysiological and behavioral peak effects after zotepine at the 4th and 6th hour, as compared with the 2nd and 4th hour after clozapine. Pulse rate increased with both compounds; blood pressure decreased after clozapine but remained unchanged after zotepine. Side-effects were the usual ones observed in normals after neuroleptics. They were characterized by tiredness, dizziness/giddiness, slurred speech, dry mouth, nausea and vomiting, with the latter slightly more pronounced after clozapine than after zotepine and lasting after the two higher doses of zotepine end the reference compound in some instances until the day after single dose administration.

Zusammenfassung

In einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie wurden die enzephalotropen und psychotropen Eigenschaften von Zotepin - einem neuen trizyklischen Breitband-Neuroleptikum der Dibenzothiepingruppe - mit antidopaminergen adrenolytischen und antiserotoninergen Eigenschaften - untersucht, wobei auch das EEG quantitativ sowie psychometrische und psychophysiologische Tests und klinische Beobachtungen ausgewertet wurden. 15 gesunde Probanden erhielten, nach der Lateinquadratmethode randomisiert, in Abständen von je einer Woche einzelne orale Gaben von Plazebo oder 25, 50 und 100 mg Zotepin bzw. 50 mg Clozapin als Vergleichspräparat. Blutspiegelbestimmungen sowie Aufzeichnungn von EEG-Kurven, Blutdruckwerten, Pulsfrequenzen und von Nebenwirkungen wurden zu Beginn und jeweils nach 1,2, 4, 6 und 8 Stunden vorgenommen, die psychometrischen Werte dagegen nicht in der Stunde 1 je doch zu allen anderen Zeiten. Eine computergestützte Spektralanalyse des EEG zeigte nach allen drei Verabreichungsarten signifikante Veränderungen gegenüber Plazebo. Diese Veränderungen waren gekennzeichnet durch eine erhöhte Delta- und Theta-Aktivität, eine Abnehme der Alpha- und Beta-Aktivität, eine Verlangsamung des Zentroids der Gesamtaktivität und der Alpha-Aktivität sowie eine Abnahme der dominanten Frequenz und der absoluten und relativen Power. Solche Veränderungen sind für Neuroleptika des sedativen Typs mit geringer neuroleptischer Potenz, wie z.B. Chlorpromazin, charakteristisch. Clozapin erhöhte ebenfalls langsame Aktivitäten, setzte die Alpha-Aktivität, die dominate Frequenz und das Alphazentroid herab; im Gegensatz zu Zotepin induzierte es jedoch außerdem eine gleichzeitige Zunahme der schnellen Beta-Aktivität, eine Beschleunigung des Beta-Zentroids und keine Verlangsamung der dominanten Frequenz, währen die gesamte Power signifikant reduziert war. Diese Befunde bestätigen frühere Berichte über das Pharmako-EEG-Profil des Clozapins, welches den Wirkungsprofilen der Antidepressiva des Amitriptylintyps ähnelt. Psychometrische Tests zeigten nach erhöhten Zotepinund Clozapingaben eine Verschlechterung der noopsychischen und thymopsychischen Funktionen, die nach Clozapin stärker war als nach Zotepin. Die niedrigste Zotepindosis (25 mg) verbesserte sogar das Zahlengedächtnis und die komplexe Reaktionsfähigkeit im Wahrnehmungstempo. Kritische Flimmerfrequenz (CFF), Hautleitfähigkeit, Pupillendurchmesser und Pupillenreaktionswerte nahmen nach beiden Präparaten ab. Berechnungen der wirksamsten Dosis ergaben 100 mg Zotepin und Clozepin als wirksamste Dosierung hinsichtlich des Zentralnervensystems, gefolgt von 50 mg und 25 mg Zotepin. Plazebo verursachte die geringsten Änderungen. Zeit-/Wirkungsberechnungen zeigten neurophysiologische und psychometrische Wirkungsmaximen in der 4. und 6. Stunde nach Zotepin während diese Spitzenwerte bei Clozapin bereits in der 2. und 4. Stunde auftraten. Die Pulsfrequenz war bei beiden Präparaten erhöht; der Blutdruck sank nach Clozapin, blieb dagegen nach Zotepin unverändert. Die Nebenwirkungen waren die üblichen, wie sie bei Gesunden nach der Einnahme von Neuroleptika zu verzeichnen sind, d.h. Müdigkeit, Schwindelgefühl/Vertigo, Silbenschleifen (undeutliches Sprechen), Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen, wobei das Erbrechen nach Clozapin ausgeprägter war als nach Zotepin und (in einigen Fällen) nach Clozapin bis zum Tag nach der Verabreichung der Einzeldosis andauerte.