Brain Entry and Direct Central Pharmacological Effects of the Nootropic Drug Oxiracetam

Abstract

Oxiracetam administered systemically to rats as a ¹⁴C radiolabelled drug (200 mg/kg p. o. or 100 mg/kg intra-artery) enters the brain and is found unmetabolized above all in some of the brain areas functionally involved in the modulation of cognitive processes. Among the brain areas examined, the largest amount of compound was recovered in septum, followed by hippocampus; a smaller amount was found in cerebral cortex and striatum. ¹⁴C oxiracetam administered directly into the lateral ventricles of the brain presented a similar pattern of distribution, indicating that the tropism of the drug for the above brain areas does not depend on its route of administration. The amounts of oxiracetam that could reach the brain after systemically administered pharmacologically active doses were also estimated. These amounts (1.9 to 19 nmols/rat) were delivered through a permanently implanted cannula, into the lateral ventricles of the brains of conscious, freely moving rats. In this experimental condition oxiracetam dose-dependently antagonized the amnesia induced by scopolamine (0.66 mg/kg s. c.). The above findings clearly indicate that oxiracetam enters the brain and directly exerts its pharmacological activity there.

Zusammenfassung

Bei systemischer Verabreichung an Ratten als ¹⁴C-markiertes Präparat (200 mg/kg oral oder 100 mg/kg intraarteriell) von Oxiracetam überschreitet dieses die Blutliquorschranke und wird nichtmetabolisiert hauptsächlich in einigen Hirnregionen nachgewiesen, die funktionell an der Modulation kognitiver Prozesse beteiligt sind. Die größte Menge wurde im Septum festgestellt, gefolgt vom Hippocampus; kleinere Mengen fanden sich in der Hirnrinde und im Corpus striatum. ¹⁴C Oxiracetam, direkt in die Seitenventrikel des Gehirns injiziert, zeigte ein ähnliches Verteilungsmuster, woraus gefolgert werden kann, daß der Tropismus des Präparats hinsichtlich der genannten Gehirnareale nicht vom Verabreichungsmodus abhängt. Die Oxiracetammengen, die nach systemischer Verabreichung pharmakologisch wirksamer Dosierungen vom Gehirn aufgenommen werden, wurden außerdem geschätzt. Diese Mengen (1,9 bis 19n Mol/Ratte) wurden durch eine dauerimplantierte Kanüle in die Lateralventrikel wacher und sich frei bewegender Ratten eingebracht. Es wurde bei dieser Versuchsanordnung festgestellt, daß Oxiracetam dosierungsabhängig die skopolamininduzierte Amnesie aufhob (0,66 mg/kg s. c. Skopolamin). Diese Befunde beweisen deutlich, daß Oxiracetam vom Gehirn aufgenommen und dort direkt pharmakologisch wirksam wird.