Mutationen im Septin 9 Gen verursachen die Hereditäre Neuralgische Amyotrophie

Fragestellung: Die hereditäre neuralgische Amyotrophie (HNA, MIM162100) ist eine weltweit auftretende autosomal dominant erbliche rezidivierende fokale Neuropathie, die klinisch durch wiederkehrende sehr schmerzhafte Neuropathien des Plexus brachialis mit Lähmungen und Atrophien der Schulter und Armmuskulatur vergesellschaftet ist. In den meisten Fällen ist die HNA mit leichten Dysmorphien wie einem Hypotelorismus oder Epikanthus vergesellschaftet. HNA-Attacken treten häufig kurz nach Infektionen und bei Frauen kurz nach der Entbindung auf. Dies und die Befunde von einzelnen Nervenbiopsien sprechen für eine Beteiligung des Immunsystems in der Pathogenese der HNA. Ziel unserer Untersuchung war die Identifizierung der HNA-verursachenden Gendefekte.

Methoden: Genetisch Kopplungsuntersuchungen zur chromosomalen Kartierung des genetischen Defektes. Identifizierung, Charakterisierung und Mutationsanalyse der in der Kandidatenregion liegenden Gene bei Patienten mit HNA und gesunden Kontrollpersonen.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Ein chromosomaler Hauptlokus der HNA wurde auf Chromosom 17q25 kartiert. Die Kandidatenregion wurde durch den Einsatz von zahlreicher STR-Marker und Allele-Sharing Techniken mehrfach eingeengt. Nach Analyse von mehr als 50 Kandidatengenen, Genfragmenten und Expressed-Sequence-Tags identifizierten wir mehrere Missense-Mutationen und eine Mutation in der 5'-untranslaltierten Region des Septin 9 Gens, die in den Familien mit der HNA segregieren und bei ˜500 ethnisch abgestimmten Kontrollen nicht auftraten. Septin 9 ist ein mit dem Aktin- und Tubulin-Zytoskelett assoziiertes Protein, dass unter anderem in der Zytokinese eine Rolle spielt. Gegenwärtig untersuchen wir den pathogenetischen Mechanismus der HNA in Zellkulturmodellen und durch die Erzeugung einer für mutiertes Septin 9 transgenen Maus.