Differentielle Genexpression im Fettgewebe des Menschen bei Adipositas

Adipositas bedingt veränderte hormonelle Ansprechbarkeit und veränderte Sekretionsmuster des Fettgewebes. Viele dieser Prozesse werden auch auf transkriptioneller Ebene reguliert. Unser Ziel war es, die Genexpressionsänderungen im Fettgewebe bei Adipositas umfassend zu beschreiben. Mittels Nadelbiopsie wurden subkutan-abdominelle Fettgewebeproben von 80 klinisch umfassend charakterisierten postmenopausalen Frauen entnommen. Genexpression wurde mittels cDNA Macroarrays (Genexpressionsmuster) und TaqMan-RT-PCR (Kandidatengene) untersucht. Die Gesamtzahl von 73.000 cDNA Klonen der Human Unigene cDNA Library wurde auf sechs Nylonmembranen gespottet und mit einer repräsentativen Auswahl (n=18) der Fettgewebeproben hybridisiert. Basierend auf diesen Ergebnissen wählten wir 3.000 cDNA Klone aus, die eine differentielle Expression zwischen Schlanken und Adipösen bei niedrigem Grenzwert zeigten, und stellten mit diesen 120 Nylonmembranen zur Analyse der gesamten Studie her. Umfangreiche Kontrollexperimente und Optimierungsschritte ermöglichen die reproduzierbare Durchführung dieser komplexen Untersuchungsmethode. Expressionsergebnisse für Adiponectin, Interleukin-6 und 11ß-HSD1 und 11ß-HSD2 weisen auf transkriptionelle Mechanismen bei der Regulation dieser Proteine bei Adipositas hin. Eine Vielzahl von Genen, die Enzyme der mitochondrialen Fettsäureoxidation kodieren, sind gleichsinnig bei Adipositas herunterreguliert (Palmitoyl-CoA-Ligase, Enoyl-CoA-Hydratase, L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase), so wie auch ein Gen der Fettsäuresynthese (Acetyl-CoA-Carboxylase a). Das Gen für den Lipolysestimulator ANP ist bei adipösen Frauen stärker exprimiert, so wie auch der ANP-clearance-Rezeptor. Dieser könnte die erniedrigten ANP-Plasmaspiegel bei Adipositas erklären und eine Rolle für die adipositas-assoziierte Hypertonie spielen. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die Analyse von Genexpressionsprofilen in der Lage ist, bekannte Regulationsprozesse abzubilden (Bsp.: verminderte adipocytäre Fettsäureoxidation). Durch den globalen Ansatz wird es möglich sein, neue Kandidatengene für adipositas-assoziierte Regulationsprozesse oder adipositas-assoziierte Erkrankungen zu identifizieren.