Defekte der intergenomischen Kommunikation: Mutationen der Kern-DNA und multiple Deletionen der mitochondrialen DNA bei chronisch progressiver externer Ophthalmoplegie

Zusammenfassung

Bei Patienten mit autosomal vererbter chronisch progressiver externer Ophthalmoplegie (CPEO) findet man multiple Deletionen der mitochondrialen DNA (mtDNA). Der autosomale Erbgang lässt jedoch auf einen Defekt in der Kern-DNA schließen, der sekundär zu der Veränderung der mtDNA führt, so dass eine Störung der intergenomischen Kommunikation besteht. In den vergangenen Jahren wurden bei CPEO-Patienten mit multiplen Deletionen der mtDNA in vier nukleären Genen Mutationen identifiziert, die zu Störungen der Replikation der mtDNA führen können. Diese umfassen die Thymidin-Phosphorylase, den Adenin-Nukleotid-Translokator 1 (ANT1), die mitochondriale Polymerase Gamma 1 (POLG1) und Twinkle. Bei POLG1-, ANT1- und Twinkle-Mutationen wird neben der CPEO häufig auch eine Extremitätenschwäche beobachtet. Mutationen im Thymidin-Phosphorylase-Gen führen zu einer CPEO im Rahmen des MNGIE-Syndroms mit gastrointestinaler Symptomatik. Eine multisystemische extramuskuläre Beteiligung (z. B. Ataxie oder Depression) findet sich zum Teil auch bei POLG1-Mutationen. Der Erbgang ist bei Twinkle- und ANT1-Mutationen autosomal dominant und kann bei POLG1-Mutationen sowohl dominant als auch rezessiv sein. Ein Thymidin-Phosphorylase-Defekt wird autosomal rezessiv vererbt.

Abstract

Autosomal dominant chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) is characterized by multiple deletions of mitochondrial DNA (mtDNA). Autosomal inheritance implies defects of nuclear DNA leading to secundary changes of mtDNA caused by defects of intergenomic communication. Recently in four nuclear genes mutations were identified in patients with CPEO and multiple mtDNA deletions leading to defects of mtDNA replication: Thymidine phosphorylase, adenine nucleotide translocator 1 (ANT1), mitochondrial polymerase gamma 1 (POLG1), and Twinkle. Patients with POLG1, ANT1, and Twinkle mutations frequently show limb weakness additionally to CPEO. Mutations in the thymidine phosphorylase gene are associated with MNGIE syndrome characterized by gastrointestinal symptoms additionally to CPEO. A multisystemic extramuscular manifestation (e.g. ataxia or depression) can be found in patients with POLG1 mutations. Mode of inheritance is autosomal dominant in Twinkle and ANT1 mutations and autosmal dominant or recessive in POLG1 mutations. A thymidine phosphorylase gene defect is inherited autosomally recessive.

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