Risiken der neuen Aut-idem-Regelung für die Behandlung mit Antiepileptika

Zusammenfassung

Durch das neue Arzneimittelausgabenbegrenzungsgesetz (AABG) wird u. a. die bisher geltende Aut-idem-Regelung geändert. Bei den Antiepileptika sind bislang Carbamazepin (CBZ) und Valproinsäure (VPA) betroffen. In den nächsten Monaten sollen durch den gemeinsamen Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen u. a. Festlegungen der „austauschbaren Darreichungsformen” und des „unteren Preisdrittels” erfolgen. Es gibt keine andere chronische neurologische Krankheit, bei der ein einmaliges Rezidiv eines Symptoms derart drastische Konsequenzen haben kann (z. B. Verlust der Fahrtauglichkeit oder des Arbeitsplatzes). Die von den Zulassungsbehörden für Generika erlaubten pharmakokinetischen Unterschiede sind so groß (Bereich der Bioverfügbarkeit zwischen 80 und 125 % des Referenzpräparates), dass Umstellungen mit einem erheblichen Risiko von Anfallsrezidiven oder vermehrten Nebenwirkungen einhergehen. Auch die bislang vorgesehene beliebige Austauschbarkeit nichtretardierter und retardierter VPA-Zubereitungen ist nicht akzeptabel. Erfreulicherweise plädiert auch die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft in einer aktuellen Stellungnahme und Leitlinie generell dafür, auf eine Substitution zu verzichten, wenn diese wie z. B. bei Antiepileptika „bei dem Patienten Befürchtungen auslösen könnte, dass sich sein Krankheitsbild durch den Präparatewechsel verschlechtern könnte”. Die Deutsche Sektion der Internationalen Liga gegen Epilepsie schlägt vor, Antiepileptika aus der Aut-idem-Regelung herauszunehmen. Sollte dies nicht möglich sein, wird empfohlen, bei Ersteinstellungen mit CBZ und VPA in der Regel ein „preisgünstiges” Präparat auswählen. Bei VPA ist festzulegen, ob ein retardiertes Präparat zur Anwendung kommen soll. Ersteinstellungen mit Originalpräparaten oder Präparaten, die nicht dem aktuellen unteren Preisdrittel angehören, sind zu begründen (z. B. erforderliche, nicht austauschbare Darreichungsformen, Ein- und Aufdosierung aufgrund der erforderlichen Zwischenschritte nur mit einem bestimmten Präparat möglich); in jedem Fall muss dann „aut idem” untersagt werden (derzeit durch Ankreuzen des entsprechenden Kästchens). Umstellungen von nicht anfallsfreien Patienten, die bislang mit einem Präparat oberhalb des unteren Preisdrittels behandelt wurden, können unter entsprechender Kontrolle erfolgen. Vor und kurz nach einem Präparatewechsel sollten Kontrollbestimmungen der Serumkonzentration erfolgen. Umstellungen von anfallsfreien Patienten, die bislang mit einem Präparat oberhalb des unteren Preisdrittels behandelt werden, sollten generell unterbleiben. Um ein Substituieren des Apothekers zu verhindern, muss „aut idem” untersagt werden. Um die verschreibenden Ärzte vor Regressforderungen der Krankenkassen zu schützen, ist eine entsprechende Ausnahmeregelung für das AABG anzustreben.

Abstract

In Germany a new law for reduction of drug related costs in healthcare became effective on February 23, 2002. Up to now, the modified „aut idem” („or the same”) regulation applies to the antiepileptic drugs (AEDs) carbamazepine (CBZ) and valproic acid (VPA). In the next months the Joint National Committee of the Medical Association and the Health Insurance Companies will provide lists with the „interchangeable dosage forms” and the „lower price third”. There is no other chronic neurological disease where a single symptom recurrence may have such devastating consequences as loss of driver’s licence or even loss of employment. The pharmacokinetic differences allowed for generic drugs by the approving authorities are so great (range of bioavailability between 80 and 125 % compared to the reference drug), that a substitution of AEDs is accompanied by a significant risk of seizure recurrence or increase side effects. In addition, the suggested exchangeability of conventional and slow-release VPA-preparations is not acceptable. Fortunately, the German Pharmaceutical Society in a recent statement and guideline supports the view not to substitute AEDs because this may cause apprehensions in the patients that their disease may worsen due to the drug-switch. The German Section of the International League Against Epilepsy suggests to exclude all AEDs from the „aut idem” regulation. If this should not be possible we recommend the selection of a „low priced” drug for initial treatments with CBZ and VPA. For VPA it has always to be determined whether a slow-release product is prescribed. Initial treatments with an original products or drugs, which to not belong to the current lower price third have to be justified (e.g. necessary, not interchangeable dosage forms, titration only possible with a certain product due to necessary intermediate dosages; in every case „aut idem” has to be ruled out (at present by crossing the corresponding box on the prescription form). Drug switches in patients with persistent seizures which have been treated with an AED above the lower price third may be performed with appropriate control investigations. Prior and shortly after a switch AED serum concentrations should be determined. Seizure free patients treated with an AED above the lower price third should never be switched. To prevent a substitution by the pharmacist „aut idem” has to be ruled out. To protect prescribing physicians against claims of recourse of the health insurance companies, a corresponding exception clause should be implemented in the new law.

Literatur

• 1 Arzneimittelausgabenbegrenzungsgesetz (AABG). Bundesgesetzblatt 2002 Teil I, Nr. 11: 684-685, im Internet unter www.bundesgesetzblatt.de/bgbl1f/b1findex.htm
• 2 Korzilius H. Aut-idem-Regelung: Therapieverantwortung ist unteilbar.  Dt Ärztebl. 2002;  99 A411-412
• 3 Institut für Medizinische Statistik .München; data on file Stand 1/2002
• 4 Fröscher W, Krämer G, Schmidt D. et al . Empfehlungen zur medikamentösen Epilepsietherapie bei Jugendlichen und Erwachsenen.  Akt Neurol. 2001;  28 460-467
• 5 Schneble H. (Redaktion), Königsteiner Arbeitskreis für Epileptologie . Standardtherapien der Epilepsien im Kindes- und Jugendalter. Früherkennung von Komplikationen einer Valproat-Therapie.  Epilepsieblätter. 2000;  13 17-18
• 6 Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen .Hinweise zur Austauschbarkeit von Darreichungsformen unter Berücksichtigung ihrer therapeutischen Vergleichbarkeit (§ 129 Abs. 1a AABG).  Schreiben an den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie vom 20. 2. 2002
• 7 The Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) .Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation). Draft 15, 28 July 1999. London; EMEA 1999; im Internet unter www.eudra.org/emea.html
• 8 The Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) .Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 26 July 2001. London; EMEA 2001; im Internet unter www.eudra.org/emea.html
• 9 Krämer G, Holthausen H. Therapie der Epilepsien. In: Hopf, HC, Deuschl G, Diener HC, Reichmann H (Hrsg) Neurologie in Praxis und Klinik. Stuttgart, New York; Thieme 1999 Band I, 3., vollständig überarbeitete Auflage: 520-544
• 10 Krämer G. Epilepsien im höheren Lebensalter. Klinik und Besonderheiten der Pharmakotherapie. Stuttgart, New York; Thieme 1998
• 11 Besag F MC. Is generic presribing acceptable in epilepsy?.  Drug Safety. 2000;  23 173-182
• 12 Huber B, May T, Rambeck B, Wolf P. Vergleich der Blutspiegel-Tagesprofile unter zwei Carbamazepin-Retard-Präparaten. In: Speckmann E-J (Hrsg) Epilepsie 86. 26. Jahrestagung der Deutschen Sektion der Internationalen Liga gegen Epilepsie, 25. - 27. September 1986 in Münster. Reinbek; Einhorn 1987: 215-219
• 13 Wolf P, May T, Tiska G, Schreiber G. Steady state concentrations and diurnal fluctuations of carbamazepine in patients after different slow release formulations.  Arzneim-Forsch/Drug Res. 1992;  42 284-288
• 14 Pfäfflin M, May T W, Stefan H, Adelmeier U. Prävalenz, Behandlung und soziale Aspekte von Epilepsien in Deutschland: Erste Ergebnisse einer epidemiologischen Querschnitssstudie (EPIDEG-Studie).  Epilepsie-Blätter. 1997;  10 15-20
• 15 Richens A. Impact of generic substitution of anticonvulsants on the treatment of epilepsy.  CNS Drugs. 1997;  8 124-133
• 16 Aldenkamp A P, Rentmeester T, Hulsman J. et al . Pharmacokinetics and cognitive side effects of carbamazepine formulations with different dissolution rates.  Eur J Clin Pharmacol. 1998;  54 185-192
• 17 Besser R, Katzmann K, Krämer G. Carbamazepin retard in der Epilepsietherapie. 2. Vergleich der Tagesprofile unter zwei verschiedenen Präparaten.  Akt Neurol. 1985;  12 75-77
• 18 Bialer M, Yacobi A, Moros D. et al . Criteria to assess in vivo performance and bioequivalence of generic controlled-release formulations of carbamazepine.  Epilepsia. 1998;  39 513-519
• 19 Jumao-as A, Bella I, Craig B. et al . Comparison of steady-state blood levels of two carbamazepine formulations.  Epilepsia. 1989;  30 67-70
• 20 Krämer G, Besser R, Katzmann K, Theisohn M. Carbamazepin retard in der Epilepsietherapie. 1. Vergleich der Tagesprofile unter konventionellem Carbamazepin und Carbamazepin retard.  Akt Neurol. 1985;  12 70-74
• 21 Mayer T, May T W, Altenmüller D-M. et al . Clinical problems with generic antiepileptic drugs: Comparison of sustained release formulations of carbamazepine.  Clin Drug Invest. 1999;  18 17-26
• 22 Meyer M C, Straughn A B, Mhatre R M. et al . The relative bioavailability and in vivo-in vitro correlations for four marketed carbamazepine tablets.  Pharm Res. 1998;  15 1787-1791
• 23 Oles K, Penry J K, Smith L D. et al . Therapeutic bioequivalency study of brand name versus generic carbamazepine.  Neurology. 1992;  42 1147-1153
• 24 Olling M, Mensinga T T, Barends D M. et al . Bioavailability of carbamazepine from four different products and the occurrence of side effects.  Biopharm Drug Dispos. 1999;  20 19-28
• 25 Theisohn M, Vogt N. Auflösungskinetik 0. und 1. Ordnung von 6 Carbamazepin-Präparaten (Standard und Retard) in vitro in Abhängigkeit vom pH. In: Speckmann E-J, Palm DG (Hrsg) Epilepsie 87. Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen Sektion der Internationalen Liga gegen Epilepsie und der Gesellschaft für Neuropädiatrie, 1. - 3. Oktober 1987 in Münster. Reinbek; Einhorn 1988: 216-220
• 26 Hartley R, Aleksandrowicz J, Ng P C. et al . Breakthrough seizures wih generic carbamazepine: a consequence of poorer bioavailability.  Br J Clin Pharmacol. 1990;  44 270-273
• 27 Koch G, Allen J P. Untoward effects of generic carbamazepine therapy.  Arch Neurol. 1987;  44 578-579
• 28 Pedersen S A, Dam M. Carbamazepine: are synonymous preparations identical (in Dänisch).  Ugsekrift for Laeger. 1985;  147 2676-2677
• 29 Sachdeo R C, Belendiuk G. Generic versus branded carbamazepine (letter).  Lancet. 1987;  1 1432
• 30 Welty T E, Pickering H R, Hale B C, Araz R. Loss of seizure control associated with generic substitution of carbamazepine.  Ann Pharmacother. 1992;  26 775-777
• 31 Wolf P. Die Generika sind da. Eine Kasuistik.  Epilepsie-Blätter. 1996;  9 16-17
• 32 Meyer M C, Straughn A B. Biopharmaceutical factors in seizure control and drug toxicity.  Am J Hosp Pharm. 1993;  50, Suppl 5 S17-S22
• 33 Lesser R P, Krauss G. Buy some today. Can generics be safely substituted for brand-name drugs?.  Neurology. 2001;  57 571-573
• 34 Gilman J T, Avarez L A, Duchowny M. Carbamazepine toxicity resulting from generic substitution.  Neurology. 1993;  43 2696-2697
• 35 Busch R L. Generic carbamazepine and erythema multiforme: generic-drug nonequivalency (letter).  New Engl J Med. 1989;  321 692-693
• 36 Löscher W, Hönak D. Comparison of anticonvulsant efficacy of VPA during prolonged treatment with one and three daily doses or continuous („controlled release”) administration.  Epilepsia. 1995;  36 929-937
• 37 Nau H. Teratogenic valproic acid concentrations: Infusion by implanted minipumps vs. conventional injection regimen in the mouse.  Toxicol Appl Pharmacol. 1985;  80 243-250
• 38 Barré J M, Berger Y. Pharmakokinetik einer neu entwickelten Retardform von Valproinsäure. In: Krämer G, Laub M (Hrsg) Valproinsäure. Pharmakologie - Klinischer Einsatz - Nebenwirkungen - Therapierichtlinien. Berlin, Heidelberg, New York et al; Springer 1992: 88-97
• 39 Krämer G, Wad N. Konstanz der Serumkonzentration von Antiepileptika bei langfristigen Kontrollen (Abstrakt).  Epilepsie-Blätter. 1995;  8, Suppl 1 16
• 40 Bergmann A, Schmidt D, Hutt H J, Elger C E. Epilepsietherapie mit retardierter Valproinsäure - Erfahrungen mit 1172 Patienten.  Akt Neurol. 1999;  26 121-126
• 41 Brouwer O F, Pieters M SM, Edelbroek P M. et al . Conventional and controlled release valproate in children with epilepsy: a cross-over study comparing plasma levels and cognitive performances.  Epilepsy Res. 1992;  13 245-253
• 42 Despland P A. A retrospective study of 113 epileptic patients treated with sustained-release valproate (abstract).  Epilepsia. 1994;  35, Suppl 5 99-100
• 43 Omtzigt J GC, Los F J, Grobbee D E. et al . The risk of spina bifida aperta after first-trimester exposure to valproate in a prenatal cohort.  Neurology. 1992;  42, Suppl 5 119-125
• 44 Ried S, Beck-Mannagetta G. neu bearbeitet von Rating D, Schmitz B, Bauer J. Epilepsie und Kinderwunsch. (Epilepsie-Berichte 2). Berlin, Wien; Blackwell 2001 2., aktualisierte und erweiterte Auflage
• 45 Macdonald J T. Breakthrough seizure following substitution of Depakene capsules (Abbott) with a generic product (clinical/scientific note).  Neurology. 1987;  37 1885
• 46 Trimble M R. Generic prescribing.  Hum Psychopharmacol. 1987;  2 1-2
• 47 New Zealand Medical association . A warning re anticonvulsant drugs.  MZ Med Assoc Newsl. 1994;  issue 103 10
• 48 Epilepsy Foundation of America . Epilepsy Foundation of America Statement on Substitution of Generic Anticonvulsant Drugs.  J Epilepsy. 1988;  1 49
• 49 The Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology Assessment . Generic substitution for antiepileptic medication.  Neurology. 1990;  40 1641-1643
• 50 Nuwer M R, Browne T R, Dodson W E. et al . Generic substitutions for antiepileptic drugs.  Neurology. 1990;  40 1647-1651
• 51 Crawford P, Hall W W, Chappell B. et al . Generic prescribing for epilepsy. Is it safe?.  Seizure. 1996;  5 1-5
• 52 Wolf P. Die Generika kommen.  Epilepsieblätter. 1993;  6 40-42
• 53 Hopf G. „Aut idem” in Kraft - aber nicht so schnell.  Dt Ärztebl. 2002;  99 A524-525
• 54 Blume H, Brauer K G, Dingermann T. et al . Gute Substitutionspraxis - GSP.  Dtsch Apoth Ztg. 2002;  142 1205-1214; ,  im Internet unter www.biozentrum.uni-frankfurt.de/DPhG/Seite1.html