Einfluss des Geschlechts auf den Metabolismus der Ketonkörper

Einleitung: Ketonkörper wie 3-Hydroxybutyrat (3HB) und Acetoacetat stellen wichtige alternative Energieformen für die Gewebe bei Energiemangel dar. Daneben wirken sie als Signalmoleküle und können oxidativen Stress vermindern. Die Verteilung der Ketonkörper zwischen den Geweben wird maßgeblich über ihren Transport mittels Monocarboxylat-Transportern (MCT) über die Plasmamembran bestimmt. Bei Energiemangel wird die Ketogenese über den Transkriptionsfaktor PPARα induziert und die Expression der verschiedenen MCT-Isoformen in Abhängigkeit vom Gewebe erhöht oder vermindert. Die vorliegende Studie beschäftigt sich mit geschlechtsspezifischen Unterschieden dieser Anpassung an Energiemangel und möglichen Folgen für die Gewebe.

Methoden: Männliche und weibliche Wildtyp (WT)- und PPARα-knockout (KO)-Mäuse wurden ad libitum gefüttert oder für 48h gefastet. Im Anschluss wurde die Konzentration von 3HB und Adiponectin im Plasma analysiert. Die relativen mRNA-Konzentrationen verschiedener Gene wurden in Leber, Niere und Herz der Mäuse mittels realtime RT-PCR bestimmt.

Ergebnisse: Weibchen hatten höhere 3HB- und Adiponectin-Konzentrationen im Plasma und höhere mRNA-Konzentrationen der HMG-CoA-Synthase 2 (HCS2; Schlüsselenzym der Ketogenese) in Leber und Niere als Männchen. Die 3HB-Konzentration im Plasma sowie die relativen mRNA-Konzentrationen der HCS2 in Leber und Niere wurden durch Fasten in WT-Mäusen stark, in PPARα-KO-Mäusen nur gering erhöht. Weibchen hatten höhere MCT2-mRNA-Konzentrationen in Leber und Niere als Männchen. Fasten erhöhte die MCT2-mRNA nur in der Leber von Männchen und verminderte sie in der Niere unabhängig vom Geschlecht. Fasten verminderte die mRNA-Konzentration der 3-Ketosäure-CoA-Transferase (SCOT; Schlüsselenzym der Ketolyse) unabhängig von Geschlecht und Genotyp in Herz und Niere. Weibchen hatten höhere mRNA-Konzentrationen der SCOT sowie der Superoxiddismutase 2 im Herzen als Männchen.

Schlussfolgerung: Das Geschlecht hat einen Einfluss auf die Synthese, den Transport und die Nutzung der Ketonkörper durch die Gewebe. Es beeinflusst die Expression der MCT-Isoformen in Leber und Niere und deren fastenbedingte Änderungen. Da MCT auch die zelluläre Aufnahme verschiedener Medikamente vermitteln, kann dies für die Wirksamkeit von Medikamenten relevant sein. Daneben können die höheren Ketonkörperkonzentrationen bei Weibchen möglicherweise auch die Anfälligkeit für oxidativen Stress beeinflussen.