Liposomales Prednisolon in der experimentellen Therapie der Duchenne'schen Muskeldystrophie

Die Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD) ist die häufigste Myopathie. Neben der primären Muskelfaserschädigung kommt es zu einer deutlichen Entzündung und eine immunsuppressive Behandlung mit Glukokortikosteroiden führt zu einer gewissen Besserung einiger Symptome. Eine Verbesserung dieser Therapie könnte durch ein gezieltes drug-targeting mit liposomal verkapseltem Prednisolon erzielt werden, durch das eine höhere Wirkkonzentration im Muskel bei gleichzeitig geringerer systemischer Nebenwirkung möglich ist.

Männliche und weibliche mdx Mäuse bzw. C57BL/10 als Kontrollen wurden in einem Alter von 4 Wochen in Einzelkäfigen mit Laufrad gehalten. Gruppen von 5–10 Tieren wurden i.p. mit freiem Prednisolon (10mg/kg), liposomalem Prednisolon (1mg/kg) oder NaCl als Kontrolle an alternierenden Tagen ab der dritten Lebenswoche behandelt. Über eine kontinuierliche Aufzeichnung der Laufraddaten wurde die maximale Geschwindigkeit sowie die Gesamtstrecke für jeden Tag analysiert. Einmal pro Woche wurde die Zugkraft der Vorderläufe gemessen und die Tiere gewogen. Vier Wochen nach Beginn der Behandlung wurden die Tiere getötet und das Diaphragma sowie die Beinmuskeln entnommen. Die CK wurde im Serum bestimmt. Histochemisch wurden internalisierte Nuklei und der Muskelfaserdurchmesser verblindet quantifiziert. Mittels quantitativer PCR und Immunhistochemie wurde die mRNA- bzw. Protein-Expression von Osteopontin, MCP1 und TGF-β analysiert.

Die Leistung im Laufrad sowie die Zugkraft der Voderläufe war bei Kontrolltieren deutlich besser als bei mdx-Mäusen. Die CK im Serum sowie die Expression der Entzündungsparameter Osteopontin, MCP-1 und TGF-β ergaben bei mdx-Mäusen deutlich höhere Werte als in Kontrollen. In unbehandelten mdx Mäusen fand sich nach vier Wochen im Laufrad im Vergleich zu Mäusen ohne Laufarbeit kein Unterschied im Ausmaß der myopathischen Veränderungen sowie der Expression der Entzündungsmarker. Nach Behandlung von mdx Mäusen mit freiem oder liposomalem Prednisolon im Vergleich zur Kontrolle konnte kein wesentlicher Unterschied der Laufdaten, der Kraft der Vorderläufe, der Expression der Entzündungsparameter oder der myopathischen Veränderungen beobachtet werden.

Zusammengefasst demonstrieren die Daten, dass die Testung mittels Laufrad eine zuverlässige Methode zur Verlaufsbeurteilung des Modells der DMD darstellt. Ein unzureichender Therapieeffekt von liposomalem Prednisolon könnte durch eine mangelnde Extravasation in das Endomysium bedingt sein.