Molekulare Pathologie und Diagnostik der myotonen Dystrophien

Sowohl der autosomal dominant vererbten Myotonen Dystrophie vom Typ 1 (DM1) als auch der vom Typ 2 liegt eine Instabilität von repetitiven kurzen DNA-Sequenzen zugrunde, die in nicht translatierten Genregionen mit regulativer Funktion liegen. Bei der DM1 ist es die Expansion einer Triplett-Repeat-Sequenz (CTG)n nach dem 3'-Ende des Myotoninkinase-Gens auf dem langen Arm von Chromosom 19 und bei der DM2 fand sich überraschenderweise die Expansion einer (CCTG)n Tetranukleotid-Sequenz im ersten Intron des Zinkfinger-Proteins 9 auf dem langen Arm von Chromosom 3. Die Lokalisation der Repeatsequenzen in spezifischen Genen spielt für die Auslösung pathologischer Folgekaskaden, die sich multisystemisch auswirken, nicht die entscheidende Rolle. Vielmehr kristallisierte sich in den letzten Jahren heraus, dass transkripierte RNA-Moleküle mit längeren Repeatexpansionen den Kern nicht verlassen, sondern als Ribonukleoprotein-Einschlusskörperchen dort liegen bleiben. In der Konsequenz verändern sich normale nukleäre Funktionen wie das Spleißen von mRNA, was sich im Auftreten von alternativen abnormen Transkripten muskulär-exprimierter Gene zeigt, z.B. des Muskelchloridkanals. Damit erklären sich einige der multisystemischen klinischen Symptome. Aktuelle Beobachtungen dazu werden im Vortrag eingearbeitet.

Mithilfe von Southern-Blots und PCR-basierten Methoden lassen sich die Repeat-Expansionen zuverlässig nachweisen. Andere Mutationsarten, z.B. Punktmutationen im Myotoninkinase-Gen oder Zinkfinger-Protein 9-Gen wurden bisher nicht entdeckt. Schwierigkeiten und Pitfalls der Methoden werden diskutiert.