Experimentelle Therapien bei hereditären Neuropathien

Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) ist die häufigste hereditäre Neuropathie. Eine Duplikation des PMP22-Gens verursacht die häufigste Subform (CMT1A). Transgene Ratten, die das PMP22-Gen 1,6 fach überexprimieren, stellen ein gutes Tiermodell der humanen CMT1A-Erkrankung dar und imitieren phänotypisch und histologisch wichtige Charakteristika wie periphere Demyelinisierung, Zwiebelschalenformation, verringerte NLG und axonalen Verlust („CMT Ratte“). Eine experimentelle Kurzzeittherapie („proof-of-principle“) mit dem Progesteronantagonisten Onapriston reduzierte die PMP22-Überexpression und verbesserte den Phänotyp junger Tiere innerhalb eines Behandlungszeitraumes von 7 Wochen. Um die klinische Situation der humanen CMT1A besser imitieren zu können, wurde eine Langzeittherapie bei adulten Tieren durchgeführt. Die subkutane Applikation des Progesteronantagonisten über einen Zeitraum von fünf Monaten bewirkte eine signifikante Zunahme der Muskelstärke. Die phänotypischen Verbesserungen korrelierten mit einem verringerten axonalen Verlust auf histologischer Ebene. Überraschenderweise konnte wir keinen Einfluss der Progesterontherapie auf den Grad der peripheren Demyelinisierung feststellen.

Wir schlussfolgern, dass die Therapie mit einem Progesteronantagonisten eine Abnahme der Überexpression des PMP22 Gens verursacht und die „axoprotektive Funktion“ der Schwannzelle in einem höheren Maße beeinflusst als die Myelinisierung. Demzufolge wird der axonale Verlust nicht nur durch die Demyelinisierung verursacht, sondern vielmehr durch eine fehlerhafte „support“ Funktion der Schwannzelle für das Axon. Die Reduktion von PMP22 mRNA konnte auch in kutanen Nervengewebe von CMT-Ratten quantifiziert werden, wobei die Expressionslevel junger Tiere mit dem klinischen Phänotyp im späterem Stadium korrelierten. Um die Ergebnisse aus den Rattenmodellen auf die menschliche CMT1A-Erkrankung übertragen zu können, validieren wir zurzeit die Expression von Erkrankungsmarkern in Hautbiopsien von CMT1A Patienten. Des Weiteren testen wir gegenwärtig einen neuen Progesteronantagonisten (ZK230211, Lonaprisan), der geringere Nebenwirkungen aufweist und für klinische Studien bei CMT1A Patienten verwendet werden könnte.