Klinische und genetische Untersuchung eines familiären Parkinson-Syndroms

Fragestellung: In der Vergangenheit wurden Mutationen in mindestens sechs verschiedenen Genen identifiziert, die ein Parkinson-Syndrom (PS) verursachen können. Diese Mutationen erklären einige der gehäuft in Familien auftretenden PS, andere Familien zeigen jedoch keine Kopplung zu diesen Genen. Wir beschreiben die klinische und genetische Untersuchung einer deutschen Familie mit mehreren an PS erkrankten Mitgliedern, bei denen Mutationen in den bekannten Genen durch Kopplungs- und Mutationsanalysen ausgeschlossen wurden.

Methoden: Wir rekrutierten 26 Familienmitglieder, welche direkt und indirekt anhand von Videoaufnahmen auf das Vorliegen eines PS untersucht wurden. Unter Einbeziehung von 13 Familienmitgliedern wurde eine genomweite Kopplungsanalyse bei der Familie durchgeführt. Die Ergebnisse der Genotyp-Daten wurden mithilfe des Computerprogramms ALLEGRO statistisch ausgewertet. Regionen mit einem multipoint LOD-score von >1,7 wurden unter Einbezug aller Familienmitglieder feinkartiert. Die Haplotypdaten dieser Regionen wurden auf Segregation im Stammbaum überprüft. In einer entsprechend eingegrenzten Kandidaten-Region wurden Kandidatengene sequenziert.

Ergebnisse: Bei vier Familienmitgliedern wurde ein definitives PS (1 Frau, 3Männer, mittleres Erkrankungsalter: 67±2 Jahre), bei jeweils zwei weiteren ein wahrscheinliches (2Männer, erste Symptome mit 53 und 65 Jahren) bzw. ein mögliches PS (2Männer, erste Symptome mit 45 und 57 Jahren) diagnostiziert. Durch die Feinkartierung konnten zwei der drei Kandidatenregionen ausgeschlossen werden, da es keinen gemeinsamen Haplotyp bei allen Betroffenen in der entsprechenden Region gab. Die dritte Region zeigte eine Kopplung, was durch einen gemeinsamen Haplotyp bei allen acht Betroffenen deutlich wurde. Dies resultierte in einem maximalen multipoint LOD score von 2,45. Die Sequenzierung der ersten Kandidatengene in dieser Region führte nicht zur Identifizierung einer Krankheitsassoziierten Mutation.

Schlussfolgerung: Es konnte mit großer Wahrscheinlichkeit ein neuer Genort für ein familiäres PS lokalisiert werden. Die Identifizierung der genauen genetischen Veränderung steht noch aus.