Alpha-Synuclein Aggregation, Oligomerisierung und Toxizität

Das pathologische Charakteristikum des Morbus Parkinson stellen die alpha-Synuclein haltigen intrazellulären Proteinaggregate in Form von Lewy Körper und Neuriten in verschiedenen Regionen des ZNS und PNS dar. Lange Zeit wurden diese mikroskopisch „sichtbaren“ Aggregate als das pathophysiologisch relevante Agens angesehen. Veränderungen in zellulären Abbaumechanismen wie die proteasomale und/oder lysosomale Proteindegradation könnten ursächlich in Verbindung mit diesen Aggregaten stehen. In den letzten Jahren wurde die Toxizität der hoch-aggregierten Lewy Körper, bzw. Neuriten jedoch in Frage gestellt. Dies gewinnt vor allem vor dem Hintergrund an Bedeutung, dass neuere Therapieoptionen sich direkt gegen die alpha-Synuclein Aggregate richten. So fanden sich aus Zellkulturversuchen insbesondere Hinweise darauf, dass Vorstufen der alpha-Synuclein Aggregate – sogenannte Oligomere – eine verstärkte toxische Wirkung auf Nervenzellen ausüben, und dass hoch-aggregierte alpha-Synuclein Strukturen sogar eine eher neuroprotektive Funktion besitzen. Oxidativer Stress und mitochondriale Fehlfunktionen verstärken die Toxizität der Oligomere, wobei Interaktionen von alpha-Synuclein Oligomeren mit bestimmten Membran-Lipiden eher protektiv wirken. Hier ergibt sich eine Verbindung zwischen der Toxizität von alpha-Synuclein und seiner möglichen physiologischen Funktion beim synaptischen Membran-Vesikeltransport.

Zukünftig wird entscheidend sein, die toxische und physiologische Wirkung von alpha-Synuclein Aggregation und Oligomerisierung weiter aufzuklären, um aus diesen Ergebnissen innovative und effektive Therapiestrategien zu entwickeln.