Mutationen im TDP-43-Gen als Ursache familiärer amyotropher Lateralsklerose mit Betonung des 2. Motoneurons und respiratorischer Insuffizienz

Hintergrund: TAR-DNA binding protein 43 (TDP-43) wurde kürzlich als Hauptkomponente ubiquitin-positiver, tau-negativer Einschlüsse bei sporadischer amyotropher Lateralsklerose (sALS) und Frontotemporaler Demenz (FTLD-U) beschrieben. Diese Entdeckung macht das TDP-43-Gen (chr.1p36) zu einem vielversprechenden Kandidatengen der ALS.

Methoden: Bei 134 Fällen von sALS und 31 Indexpatienten SOD1-negativer fALS wurden alle codierenden Exons sowie die benachbarten intronischen Abschnitte des TDP-43-Gens sequenziert.

Ergebnisse: In 2 fALS-Fällen zeigten sich zwei neue Missense-Mutationen (p.Gly348Cys and p.Asn352Ser). Die Mutationen sind bislang nicht bei Kontrollpatienten beschrieben. Die Stammbäume beider Familien ergaben ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster. Phänotypisch findet sich in allen Fällen eine progressive, asymmetrische, armbetonte Vorderhornsymptomatik mit Entwicklung respiratorischer Insuffizienz ohne bulbäre oder dementielle Symptomatik.

Schlussfolgerung: Mutationen des TDP-43-Gens sind eine seltene Ursache der fALS. In allen publizierten Fällen besteht ein ähnlicher Phänotyp (progressive Vorderhornsymptomatik, respiratorischer Insuffizienz, keine Demenz). Krankheitsbeginn und -dauer (41–83 bzw. 3–13J.) sind variabel. Die Beschreibung pathogener TDP-43-Mutationen bei fALS und sALS spricht für eine direkte Verbindung von TDP-43 Dysfunktion und Neurodegeneration. Mutiertes TDP-43 zeigt in vitro eine erhöhte Fragilität und löst in vivo neurale Apoptose aus. Zur Erprobung neuer Therapiestrategien sind weitere in vitro-Untersuchungen und die Entwicklung transgener Tiermodelle nötig.